摘要：免疫检查点阻断（ICB）是一种强大的癌症免疫疗法策略，通过拮抗负性免疫调控因子并增强宿主抗肿瘤反应来对抗肿瘤的免疫抑制特性。截至 2024 年，美国 FDA 已批准 13 种针对实体瘤的 ICB 疗法，这些疗法靶向 CTLA-4、PD-1、PD-L1 或LAG
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
免疫检查点阻断（ICB）是一种强大的癌症免疫疗法策略，通过拮抗负性免疫调控因子并增强宿主抗肿瘤反应来对抗肿瘤的免疫抑制特性。截至 2024 年，美国 FDA 已批准 13 种针对实体瘤的 ICB 疗法，这些疗法靶向 CTLA-4、PD-1、PD-L1 或LAG-3。
尽管 ICB 疗法在一些癌症患者中实现了完全缓解，但其效果因个体患者特征而异，实际上， ICB 疗法只对不到 25% 的癌症患者有效，因此，识别更多阻碍 T 细胞发挥抗肿瘤免疫反应的新的免疫检查点，对于开发下一代癌症免疫疗法至关重要。
2025 年 5 月 21 日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨莉莉团队（助理研究员李博为第一作者兼共同通讯作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis 的研究论文【1】。
该研究表明，血清素转运蛋白（SERT）是一种免疫检查点，最广泛使用的抗抑郁药物——选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），通过阻断 SERT，显著增强了 T 细胞对抗癌症的能力，在多种癌症类型的小鼠和人类肿瘤模型中抑制了肿瘤生长，还可与抗 PD-1 单抗发挥协同抗癌作用。
论文通讯作者杨莉莉教授表示，事实证明，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）不仅能让心情变好，还能让 T 细胞在对抗肿瘤时更活跃。几十年来，SSRI 一直被广泛且安全地用于治疗抑郁症，因此将其重新用于癌症治疗，要比开发一种全新的癌症治疗药物容易得多。
血清素在大脑中所发挥的作用最为人所知，但实际上，它也是身体各处发生的一系列生理过程中的关键因素，包括消化、新陈代谢和免疫活动。
一开始，杨莉莉团队注意到，从肿瘤中分离出来的免疫细胞具有更高水平的调控血清素的分子，他们就此开始探索血清素在对抗癌症方面的作用。起初，他们将重点放在单胺氧化酶 A（MAO-A）上，这是一种分解血清素以及其他神经递质（包括去甲肾上腺素和多巴胺）的酶，从而影响情绪和行为，靶向 MAO-A 的小分子抑制剂被用于治疗抑郁症及其他神经系统疾病。
2021 年 5 月，杨莉莉团队在Science Immunology期刊发表论文【2】，发现肿瘤浸润免疫细胞被诱导表达了 MAO-A，这使得这些免疫细胞难以对抗肿瘤，而使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI，即第一类抗抑郁药物）治疗黑色素瘤和结肠癌小鼠模型，能够帮助 T 细胞更有效地攻击肿瘤。
但考虑到单胺氧化酶抑制剂（MAOI）存在安全性问题（包括严重的副作用以及与某些食物和药物的相互作用），杨莉莉团队将注意力转向了另一个调节血清素的分子——血清素转运蛋白（SERT）。
论文第一作者、杨莉莉团队助理研究员李博博士表示，与分解多种神经递质的 MAO-A 不同，SERT 只负责运输血清素，由于作用于 SERT 的药物——选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）已被广泛使用且副作用极小，所以 SERT 成为了一个特别有吸引力的研究目标。
研究团队在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌以及膀胱癌的小鼠和人类肿瘤模型中测试了 SSRI。他们发现，SSRI 治疗让肿瘤大小平均减少了 50% 以上，帮助杀伤性 T 细胞更有效地杀灭癌细胞。
总的来说，该研究表明，血清素转运蛋白（SERT）通过耗尽肿瘤内 T 细胞分泌的血清素来抑制 CD8 T 细胞的抗肿瘤反应，而选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）作为一类最广泛使用的抗抑郁药物，在小鼠肿瘤模型和人异种移植肿瘤模型中显著抑制了肿瘤生长并增强了 T 细胞抗肿瘤免疫，SSRI 治疗还与 抗 PD-1 单抗表现出显著的治疗协同效果。临床数据相关性研究显示，肿瘤内 SERT 表达与多种癌症患者的生存呈负相关。这些发现突出了肿瘤内血清素信号的重要性，并将 SERT 确定为免疫检查点，表明了 SSRI 是癌症免疫治疗的有希望的候选药物。
据悉，研究团队进一步探索了将 SSRI 与现有的癌症疗法相结合是否能改善治疗效果。他们在黑色素瘤和结肠癌小鼠模型中测试了 SSRI 与抗 PD-1 单抗联合治疗，抗 PD-1 单抗作为常用的免疫检查点阻断疗法，通过阻断通常抑制免疫细胞活性的免疫检查点分子，使 T 细胞能够更有效地杀伤肿瘤。
联合治疗的效果非常显著，大幅缩小了小鼠模型体内的肿瘤大小，甚至有些小鼠实现了完全缓解。考虑到免疫检查点阻断疗法只对不到 25% 的癌症患者有效，如果 SSRI 这样安全且被广泛使用的药物能够提高免疫检查点阻断疗法的效果，将会癌症免疫治疗领域产生巨大影响。
为了验证上述发现，研究团队将进一步研究那些使用 SSRI 的癌症患者是否获得了更好的癌症治疗效果，尤其是那些在同时使用 SSRI 药物和免疫检查点阻断疗法的患者。
杨莉莉教授表示，大约 20% 的癌症患者在服用抗抑郁药（其中最常见的就是服用 SSRI），这带来了一个独特的机会来探究 SSRI 是否能改善癌症患者的预后，团队的目标是设计一项临床试验，以比较服用 SSRI 的癌症患者和未服用这类药物的癌症患者的治疗结果。
她还表示，利用现有的已获 FDA 批准的药物，能够加快将新的癌症治疗方法带给患者的速度，这使得这项研究尤其具有前景。据统计，将新的癌症疗法从实验室推向临床应用的平均成本约为 15 亿美元。而将已获 FDA 批准的药物重新用于治疗癌症的预计成本仅约为 3 亿美元，相比之下，这种“老药新用”做法的潜力显而易见。
论文链接1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00502-12. https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abh2383
来源：教您养出健康人生