摘要：骨是癌症远处转移最常见的靶器官之一 。骨转移 在 肺癌、 乳腺癌、前列腺癌 的 晚期患者 中尤为常见 ， 不 但 增加 了 患者的疾病负担，导致疼痛、病理性骨折 、 神经压迫 及高钙血症等 骨相关事件 ， 而且显著降低癌症 预后 ，缩短患者 生存期。目前针对骨

骨是癌症远处转移最常见的靶器官之一 。骨转移 在 肺癌、 乳腺癌、前列腺癌 的 晚期患者 中尤为常见 ， 不 但 增加 了 患者的疾病负担，导致疼痛、病理性骨折 、 神经压迫 及高钙血症等 骨相关事件 ， 而且显著降低癌症 预后 ，缩短患者 生存期。目前针对骨转移的 临床 治疗以缓解症状为主，缺乏有效的干预措施 以 阻 断 或逆转肿瘤在骨 组织 中的进展。

肿瘤细胞在迁移并定植于骨组织 的 过程中，需对其 自身 代谢状态进行重编程，以适应骨髓这一具有独特营养与微环境特征的生态位。近年来 ，多项研究 揭示 代谢可塑性 可促进 肿瘤 的远处 转移， 但其 在骨转移中的 作用、 机制 以及 潜在转化价值 并 不明了 。 骨髓脂肪细胞是骨髓腔重要的组成成分，调控骨微环境的 脂 代谢。 鉴于 脂代谢与肿瘤细胞的生存、 繁殖 及耐药 性 密切相关，阐明肿瘤细胞如何利用脂代谢以适应骨环境，对于 探索 骨转移 新的治疗靶点 和 开发有效干预策略具有重要意义。

2025 年 5 月 21 日 ，美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心马莉教授 团队 联合上海交通大学医学院附属第一人民医院孟通教授团队 在Science Translational Medicine上发表题为In vivoCRISPR activation screen identifies acyl-CoA binding protein as a driver of bone metastasis的 研究 文章， 通过体内 CRISPR 激活筛选，鉴定出脂酰辅酶A结合蛋白（ACBP）是促进癌症骨转移的重要驱动因子。ACBP通过结合中长链脂肪酰基-辅酶A，促进其转运到线粒体的效率，进而增强脂肪酸氧化（FAO）。这不仅为肿瘤细胞提供了能量，也 增强 了肿瘤细胞对脂质过氧化与铁死亡（ ferroptosis ）的抵抗 力 。

研究 团队 首先 构建了 基于 CRISPR 激活 （ CRISPRa ）和 正向选择 的 筛选系统，在无骨转移能力的肺癌细胞系中激活内源基因 表达 ， 通过心室注射正向筛选肿瘤转移相关基因，发现 DBI/ACBP （ diazepam binding inhibitor, 又名 acyl-CoA binding protein ） 是 驱动 骨转移的重要分子。体内转移实验发现 ， 在肺癌和乳腺癌细胞中过表达 ACBP 可显著增强 骨 转移能力， 而 在高骨转移的细胞系 中 敲除 ACBP 能 阻断癌细胞的骨定植 。在转移实验中， 通过 比较野生型 ACBP 和 对中长链脂肪酰基 - 辅酶 A 结合亲和力缺失的 ACBP 突变体（ Y32A ）， 证实 ACBP 对骨转移的 促 进 功能依赖 于 其与脂酰辅酶 A 的相互作用。机制 实验 表明 ，在 富 含 油酸等 长链脂肪酸的微环境中 ，高表达 ACBP 可显著增强 癌细胞 脂肪酸氧化 (FAO) ，增加 ATP 、 NAD P H 和 GSH 的生成，降低活性氧 （ ROS ） 水平 ，抑制脂质过氧化和铁死亡 ，从而 促进 肿瘤细胞的 骨 转移 能力 。 研究团队基于临床数据发现， 相 比于 原位 肿 瘤组织，骨转移 病灶的 ACBP 蛋白表达水平 显著上调 。此外， ACBP 的高 表达 还 与代谢信号通路激活及不良预后 密切 相关。在动物 模型 中，敲低 CPT1 （一种 对脂肪酸氧化 具有重要调控作用 的线粒体酶 ） 可 逆转 ACBP 过表达 对 骨转移 的促进作用。令人兴奋的是， 在肺癌和乳腺癌骨转移的 小鼠 模型中， 使用 FAO 抑制剂 （ e tomoxir ） 和铁死亡诱导剂（ IKE ）均能 显著抑制骨转移 。这项研究不仅在技术上展示了体内CRISPRa筛选的新用途，更在生物学上揭示了肿瘤细胞如何通过脂代谢重编程适应骨微环境，并确立了ACBP在骨转移过程中的核心调控作用，为骨转移治疗提供了靶向FAO或诱导铁死亡的治疗策略。

工作模式图

本研究的第一作者为德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的滕鸿琦和杭庆雷，通讯作者为 MD 安德森癌症中心的马莉教授。该研究得到了 MD 安德森癌症中心的甘波谊教授团队和赵地教授团队的支持。

马莉教授 实验室 目前 正在招聘博士后，研究癌症转移、免疫反应以及免疫治疗应答机制。自 2010 年成立以来，实验室在多个方向取得了重要进展，相关研究发表于 Nature Medicine 、 Nature Genetics 、 Nature Metabolism 、 NCB 、 NC 等期刊。近期工作包括骨转移机制的新发现（ NC 2024 ； STM 2025 ）以及肝再生过程中的免疫 调控和 代谢 调控 （ Nature Metabolism 2024 ）。研究成果被广泛引用，在 Google Scholar 上引用数超过 18,000 次。 马莉教授 非常重视人才培养：已有七位博士后 成 为独立 PI 并获得了自己的经费；其中多位以通讯作者身份发表了高水平研究论文。 岗位详情 和要求 见： https://jobs.mdanderson.org/search/jobdetails/postdoctoral-fellow---cancer-metastasis-and-immunotherapy/b4a6b4dc-29e6-48e9-9428-563fd4187bd4 符合条件者请投递简历。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

制版人： 十一

学术合作组织

战略合作伙伴

来源：邓秀欢