摘要：环磷酰胺（CY）常用于allo-HSCT前的预处理，含CY的预处理方案与心脏毒性的发生有关，发生率为1%-17%。然而，目前关于PTCY预防和心脏毒性风险之间作用的探究有限。
研究背景
环磷酰胺（CY）常用于allo-HSCT前的预处理，含CY的预处理方案与心脏毒性的发生有关，发生率为1%-17%。然而，目前关于PTCY预防和心脏毒性风险之间作用的探究有限。
鉴于此，Amanda Isabel Pe´rez-Valencia等人在Blood Advances杂志（2022年IF：7.5）上发表了题为《Incidence, risk factors, and impact of early cardiac toxicity after allogeneic hematopoietic cell transplant》的研究，旨在调查allo-HSCT后早期心脏事件（ECEs）的发生率和预测因素，并分析PTCY和供体类型对出现ECE概率的影响。
研究设计
研究回顾性分析了2014年1月至2021年10月在西班牙巴塞罗那医院诊所接受首次allo-HSCT治疗的416例恶性血液疾病的成年患者（基线特征和allo-HSCT信息见详表1）。258例患者(62.0%)接受了基于PTCY的预防方案。
清髓预处理方案主要包括：大剂量白消安（3.2 mg/kg*4天）或全身照射（TBI，剂量为12 Gy），联合氟达拉滨（30 mg/m2*4天）或CY（总剂量为120 mg/kg）。降低强度预处理方案主要包括：低剂量的白消安（3.2 mg/kg *3天）或TBI（剂量为8 Gy），联合标准剂量的氟达拉滨。若预处理方案未包含TBI，所有接受单倍体HCT的患者均接受2 Gy的TBI。在第0天进行干细胞回输。研究期间未使用粒细胞集落刺激因子。基于PTCY的预防方案包括：在移植后第3天和第4天使用CY（每天50 mg/kg），然后移植后第5天开始使用他克莫司。接受单倍体HCT的患者从移植后第5天到第35天接受霉酚酸酯。接受PTCY的患者均未接受含CY的预处理方案。其他预防措施：将钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）与标准剂量的甲氨蝶呤、霉酚酸酯或西罗莫司联合。无患者接受抗胸腺细胞球蛋白ATG治疗。免疫抑制剂药物维持治疗直至移植后第90天，接受PTCY的患者逐渐减量至移植第180天，未接受PTCY的患者逐渐减量至移植后第250天。
表1. 患者基线特征和allo-HSCT信息
心脏毒性定义和监测
ECE被定义为在干细胞输注后的180天内新诊断的心律失常、心力衰竭、急性肺水肿、心肌梗死、心肌缺血、心包炎、心包积液、左心室收缩功能障碍（左心室射血分数下降>10%）。由CNI引起的高血压和PTCY给药前诊断的心脏毒性均不被视为心脏不良事件。
移植前对所有患者进行经胸超声心动图（ECHO）和心电图（ECG）检查，以确定患者是否有心脏病史。研究期间未对移植后心功能进行常规监测，仅在出现心脏并发症时咨询心内科。
研究结果
ECE发生率
移植后的180天内，35例患者至少发生1次ECE，ECE总发生率为8.4%（95% CI，6.0-11.4）（图1A）。心脏毒性包括心力衰竭（n = 13，37.1%）、心包并发症（n = 11，31.4%）、心律失常（n = 8，22.8%）和心肌缺血（n = 1，2.9%）。
接受PTCY的患者的ECE发生率显著高于未接受PTCY的患者(11.3% vs. 3.8%, P = 0.007)（图1B）。
与未接受TBI的患者相比，接受TBI的患者ECE发生率显著更高（15.0% vs. 5.3%，P
接受PTCY/未接受TBI的患者（n = 147）ECE发生率为8.2%（95% CI, 4.1-13.7），接受TBI/未接受PTCY的患者（n = 22)为13.6%(95% CI, 3.2-31.3)，同时接受PTCY和TBI的患者(n = 111)为15.3% (95% CI, 9.3-22.7)，均未接受PTCY和TBI的患者(n = 136)为2.2%(95% CI, 0.6-5.9)（图1E）。
图1. ECE累积发生率
接受allo-HSCT患者发生ECE的危险因素
多变量分析显示，与未接受PTCY或TBI的患者相比，接受PTCY/未接受TBI（HR，3.79；P = 0.041）、接受TBI/未接受PTCY（HR，6.01；P = 0.027）以及同时接受TBI和PTCY（HR，6.98；P=.002）治疗的患者出现ECE的风险更高。因此，PTCY和TBI被认为是ECE的独立风险因素。此外，有心脏病史的患者发生ECE的风险也显著增加（HR，5.28；P
ECE对移植后临床结局的影响
在37例（8.8%)发生ECE患者中，16例(43.2%)经历了临床相关不良事件（3-4级，n = 13）。2例（0.5%）患者在中位3天内由于心脏并发症而死亡。患者移植后30天和100天死亡率分别为18.9%和40.5%。
多变量分析表明，ECE是2年总生存期（OS）较差（HR，3.03；P
供体类型和ECE的关系
接受单倍体HCT患者的ECE发生率[17.9%（95% CI, 9.1-29.0）]高于接受MSD[6.2%（95% CI, 2.7-11.7）]、MUD[8.4%（95% CI, 4.8-13.3）]和MMUD[5.9%（95% CI, 4.6-13.3）]移植的患者（P=0.037）（图2A）。
在接受MSD和MUD同种异体HCT的患者中，接受基于PTCY预防方案的患者ECE发生率仍显著高于接受其他预防方案的患者（12.5% vs. 3.3 %；P = 0.003)（图2B）。
图2. 不同供体类型的ECE发生率
讨论
该研究发现接受PTCY的患者ECE发生率较高，研究者分析了原因：一方面，CY经过肝脏代谢，产生包括丙烯醛在内的许多代谢物，这些代谢物是引起心脏毒性的主要因素。CY相关的心脏毒性包括心肌细胞凋亡、内皮功能障碍、钙失调、内质网和线粒体损伤。这些变化在临床层面表现为结构/机械性的，血管或电传导心脏疾病。另一方面，PTCY通过保留调节性T细胞来诱导有效GVHD预防，让快速增殖的同种异体反应性T细胞凋亡。但这些PTCY衍生的免疫事件可能诱导心肌损伤，导致PTCY相关的心脏毒性增加。
与既往文献中报道的证据不同，该研究显示移植前暴露于大剂量CY化疗或使用含高剂量CY的预处理方案与ECE更高的发生风险没有剂量相关性。研究者认为这是由于该研究的研究目的主要是探讨allo-HSCT后180天内发生心脏毒性的风险，纳入患者中采用含CY的预处理方案的患者数量较少，且该亚组中患者基线可能也与其它研究存在差异。
研究结论
有心脏病史，以及使用了含PTCY或TBI的预处理方案，均可增加发生ECEs的发生风险。而ECEs与更高的移植死亡率相关。
文献来源：Pérez-Valencia AI, et al. Blood Adv. 2023 May 23;7(10):2018-2031.
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MAT-CN-2324728/0.2/Aug/2023
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来源：灵科超声波
