摘要：肥胖，这个21世纪的“沉默杀手”，正以前所未有的速度蔓延全球。它不仅影响了个人的身体轮廓，更深刻地撼动着全球公共健康、经济负担与社会结构。
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撰文：嘟嘟
肥胖，这个21世纪的“沉默杀手”，正以前所未有的速度蔓延全球。它不仅影响了个人的身体轮廓，更深刻地撼动着全球公共健康、经济负担与社会结构。
为了遏制肥胖蔓延，人们尝试了各种减重手段——从层出不穷的饮食方案到不断推陈出新的药物治疗。在本周刚刚发表于Nature的一项重磅研究中，纽约大学格罗斯曼医学院的科研团队提出了一种全新的减重策略：在动物实验中，通过断供半胱氨酸，仅仅一周内，体重下降幅度竟高达30%（图1）。
研究令人眼前一亮，不过，在人类饮食中实现“无半胱氨酸”却有一定困难，因为该氨基酸广泛存在于红肉、乳制品等食物中。这可能提示我们仍可通过减少红肉摄入、增加豆类和蔬果来间接降低半胱氨酸摄入。那么，这项研究到底揭示了怎样的生理机制？减重背后又隐藏着哪些意想不到的代谢真相？
图1：文献首页
已有大量的既往研究，探索了单一必需氨基酸剥夺对机体的代谢、能量消耗、体重和脂肪变化的影响。于是研究人员采用胱硫醚γ裂解酶基因敲除小鼠模型（Cse⁻/⁻），系统评估了剥夺单个氨基酸（包括半胱氨酸）对体重的影响。在实验过程中，实验组与对照组分别给予：
去除特定氨基酸（如半胱氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等）；
标准饮食、热量受限饮食（每日限量2.1g）等多种饮食方案；
以剥离饮食因素与基因背景对减重效果的影响。
所有动物实验均在恒温环境（22°C或热中性30°C）中进行，并记录每日体重、食物摄入、能量代谢等参数。
结果显示，在所有氨基酸剥夺实验中，小鼠在无半胱氨酸（no-Cys）饮食中体重下降最为显著，7天内平均体重下降达30.6%，远超异亮氨酸（-27.4%）和缬氨酸（-23.0%）等组（图2~3）。该研究严谨地控制了遗传背景、饮食成分和摄食量，明确指出半胱氨酸缺乏后，通过激活整合应激反应（ISR）和氧化应激反应（OSR）引发快速的体重下降。
图2：不同饮食处理组对不同氨基酸缺乏对小鼠体重变化的影响
图3：Cse⁺/⁻（异型合子，部分功能）与 Cse⁻/⁻（完全缺失）小鼠在两种饮食条件下的反应差异
代谢重构的突破口：
剥夺半胱氨酸诱导高效减重机制
剥夺半胱氨酸会对体重产生巨大影响，主要因其在多条关键代谢通路中具有核心作用。研究显示：上下滑动查看半胱氨酸缺乏导致谷胱甘肽（GSH）迅速耗竭，激活核因子E2相关因子2（NRF2）介导的氧化应激反应（OSR）和通用氨基酸控制激酶2（GCN2）介导的整合应激反应（ISR），上调厌食激素生长分化因子15（GDF15）和成纤维生长因子21（FGF21），抑制食欲。
半胱氨酸缺乏还显著降低辅酶A（CoA）合成，肝脏CoA在7天内下降达75%，引发代谢重编程：糖酵解和三羧酸循环（TCA）中间产物不能有效代谢而被排出尿中，脂肪合成减少、动员增强，线粒体功能受损，能量利用效率降低。这些机制协同作用，导致体重在短期内迅速下降。
在人类中，这一机制具有部分可迁移性：GDF15、FGF21已被视为抗肥胖药物潜在靶点，CSE-Cys-GSH通路在人类同样存在，提示其在极端肥胖、代谢综合征中的潜在干预价值。若能在可控条件下短期限制半胱氨酸摄入，或以药物方式模拟应激反应，有望实现温和、有效的体重管理效果。
小结本研究揭示了半胱氨酸缺乏后，通过GSH和CoA耗竭，激活应激反应通路，从而引发代谢重编程与快速体重下降的机制，为肥胖干预提供了新策略。考虑到半胱氨酸在抗氧化、解毒等多条通路中的作用，药物强行抑制其合成可能带来安全隐患，未来更可行的方向是模拟半胱氨酸缺乏所诱导的燃脂机制，如调控GDF15、FGF21等激素，达到温和、安全的减重效果。参考文献：[1].NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. Lancet. 2024 Mar 16;403(10431):1027-1050. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02750-2. Epub 2024 Feb 29. PMID: 38432237; PMCID: PMC7615769.[2].Alan Varghese et al., Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss. Nature (2025) DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08996-y责任编辑｜小林
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来源：医学界内分泌频道