摘要：组织稳态是生命系统通过多层次调控实现的动态平衡，涉及细胞增殖、分化、凋亡及细胞外基质（ECM）代谢的精准协同。转化生长因子 -β（TGF-β）信号通路与 Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog 等通路形成高度互联的调控网络，通过时空特异性的信
组织稳态是生命系统通过多层次调控实现的动态平衡，涉及细胞增殖、分化、凋亡及细胞外基质（ECM）代谢的精准协同。转化生长因子 -β（TGF-β）信号通路与 Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog 等通路形成高度互联的调控网络，通过时空特异性的信号传导，在器官发育、组织修复及免疫监视中发挥核心作用。本文结合最新研究进展，系统解析各通路的分子机制、协同模式及其在生理稳态中的功能特异性，并探讨通路异常介导的病理过程，为理解组织动态平衡提供整合性视角。
组织稳态的维持依赖三大互作模块的动态平衡：
细胞命运调控网络干细胞池的动态平衡通过 “壁龛”（Niche）微环境实现。例如，肠隐窝干细胞（ISC）的自我更新受潘氏细胞分泌的 Wnt 配体及间充质细胞分泌的 EGF 调控，而分化程序则由 Notch 信号驱动 [[1]]。细胞凋亡的精准调控是清除异常细胞的关键。胸腺细胞发育中，约 95% 的未成熟 T 细胞通过 Fas/FasL 介导的凋亡被清除，确保自身免疫耐受 [[2]]。ECM 的时空重构基质合成与降解的失衡直接影响组织功能。在心脏发育中，成纤维细胞分泌的纤维连接蛋白（FN）为心肌细胞提供锚定支架，而 MMP-9 介导的基质降解则是心腔扩张的必要条件 [[3]]。基质成分的力学特性（如硬度）通过整合素信号调控细胞行为。乳腺上皮细胞在高硬度基质中倾向于激活 YAP/TAZ 通路，促进恶性转化 [[4]]。免疫 - 组织互作网络调节性 T 细胞（Treg）通过分泌 IL-10 和 TGF-β 抑制效应 T 细胞活化，防止肠道黏膜免疫过度激活 [[5]]。组织驻留巨噬细胞（如肝库普弗细胞）通过吞噬凋亡细胞释放的 ATP，激活 P2Y2 受体介导的抗炎程序 [[6]]。层级调控的时空模式在胚胎神经管形成中，Hedgehog 信号首先诱导底板细胞分化，随后 TGF-β 超家族成员 BMP4/7 诱导背侧神经褶发育，形成前后轴的层级调控 [[7]]。成年组织修复中，损伤部位血小板释放的 TGF-β1 启动炎症反应，随后 Wnt3a 招募间充质干细胞至损伤区域，形成修复级联 [[8]]。交叉对话的分子机制Notch 与 TGF-β 在血管生成中的拮抗作用由 SMAD1/5 与 RBP-Jκ 的竞争性结合介导。在视网膜血管发育中，Notch 抑制 SMAD 依赖的促血管出芽基因（如 VEGFA），确保血管网络有序扩展 [[9]]。Wnt/β-catenin 与 Hedgehog 通路在皮肤毛囊再生中协同作用：β-catenin 激活 GLI2 转录，增强 Shh 信号响应，共同驱动毛囊干细胞进入增殖期 [[10]]。时空调控的分子基础细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）对信号通路的动态修饰是时空调控的关键。例如，CDK4/6 磷酸化 SMAD3，使其脱离 DNA 结合位点，解除 TGF-β 对 G1 期的阻滞 [[11]]。表观遗传调控因子（如组蛋白去乙酰化酶 HDACs）通过修饰通路核心组件调控信号时效。HDAC1 通过去乙酰化 β-catenin，增强其泛素化降解，抑制 Wnt 信号持续激活 [[12]]。TGF-β 超家族通过配体 - 受体组合的特异性实现功能分化：
TGF-β1/2/3：主要调控成纤维细胞活化、免疫细胞极化及上皮细胞稳态，在肝纤维化中 TGF-β1 通过激活 α-SMA + 肌成纤维细胞促进基质沉积 [[13]]。Activins：通过 ActRII 受体调控生殖细胞发育（如卵泡刺激素 FSH 的分泌）及神经干细胞分化 [[14]]。BMPs：BMP2/4 在骨形成中诱导间充质干细胞向成骨细胞分化，而 BMP7 则通过拮抗 TGF-β1 减轻肾纤维化 [[15]]。信号传导的非 SMAD 通路补充：
p38 MAPK 通路：TGF-β 通过 TAK1 激活 p38，诱导 MMP-13 表达，促进软骨基质降解，与骨关节炎进展相关 [[16]]。PI3K/AKT 通路：在肿瘤细胞中，TGF-β 通过 AKT 磷酸化抑制 GSK-3β，稳定 β-catenin，形成与 Wnt 通路的协同促癌效应 [[17]]。增殖调控的双相性在正常上皮组织中，TGF-β 通过 p15INK4b-pRB-E2F 轴阻滞细胞周期，而在肿瘤细胞中，Rb 通路失活导致 TGF-β 转向激活促增殖基因（如 c-Jun）[[18]]。肝细胞特异性缺失 TβRI 导致肝再生缺陷，提示 TGF-β 在生理状态下抑制增殖，但在损伤后通过下调 SMAD7 解除抑制 [[19]]。分化调控的细胞类型特异性脂肪细胞分化：TGF-β 通过抑制 PPARγ 转录活性，阻断间充质干细胞向脂肪细胞分化，这一作用在肥胖模型中被瘦素拮抗 [[20]]。破骨细胞分化：TGF-β 通过 SMAD3 抑制 NFATc1 核转位，抵消 RANKL 介导的破骨细胞生成，维持骨吸收 - 形成平衡 [[21]]。SMAD3 作为 ECM 调控枢纽，通过以下机制发挥作用：
直接转录激活：结合 COL1A1 启动子的 CAGA 盒，协同 SP1 转录因子增强胶原蛋白合成 [[22]]。表观遗传重塑：招募组蛋白甲基转移酶 EZH2，在 MMP-9 启动子区建立 H3K27me3 抑制性标记，减少基质降解 [[23]]。非编码 RNA 调控：诱导长链非编码 RNA lnc-TGFβ1 的表达，后者通过海绵吸附 miR-29b，解除对 COL3A1 的抑制 [[24]]。T 细胞亚群分化的剂量依赖性低浓度 TGF-β（5 ng/mL）则与 IL-2 结合，驱动 Foxp3+ Treg 生成 [[25]]。在肿瘤微环境中，TGF-β 通过下调树突状细胞（DC）表面 CD80/86 表达，抑制 CD8+ T 细胞激活，同时诱导 CD4+ T 细胞向调节性表型极化 [[26]]。巨噬细胞极化的双通路调控M1 型极化：TGF-β 通过抑制 IRF5 核转位，拮抗 LPS 诱导的 iNOS 表达；M2 型极化：SMAD3 与 STAT6 协同结合 ARG1 启动子，促进精氨酸酶 - 1 合成，增强组织修复 [[27]]。力学信号转导：血管内皮细胞受流体剪切力作用时，Notch1 受体通过肌动蛋白细胞骨架重排暴露配体结合域，增强与 Delta-like4（Dll4）的相互作用，调控 Tip/Stalk 细胞分化 [[37]]。内吞循环调控：配体 - 受体复合物通过网格蛋白介导的内吞进入细胞，经 Rab11 阳性 Recycling Endosome 循环至细胞膜，形成持续信号传导（如胸腺细胞发育中 Notch-Dll4 的动态互作）[[38]]。Gli 转录因子的翻译后修饰：Gli2 在细胞质中经蛋白酶体部分降解，形成 N 端截短的抑制型 Gli2（Gli2R）；而在激活状态下，全长 Gli2（Gli2A）入核驱动靶基因转录（如 Ptch1、Gli1 自身）[[39]]。纤毛依赖性信号传导：
在静息细胞中，Smo 定位于初级纤毛基部；Shh 结合 Ptch 后，Smo 向纤毛顶端迁移，招募 Gli2/3 形成激活复合体，这一过程依赖 IFT（ Intraflagellar Transport）机制 [[40]]。肺稳态调控：
肺泡 Ⅱ 型细胞中 Hedgehog 信号维持干细胞特性，损伤后 Shh 分泌增加，通过旁分泌作用诱导邻近成纤维细胞表达 Wnt7b，促进肺泡再生 [[41]]。胰腺 β 细胞更新：
成年胰腺中 Notch1 通过抑制 Neurogenin3（Ngn3）维持 β 细胞静息态，糖尿病状态下 Notch1 下调，允许 Ngn3 + 祖细胞分化为胰岛素分泌细胞 [[42]]。Axin2 的双重角色：
TGF-β 通过 SMAD3 诱导 Axin2 表达，增强 β-catenin 降解；但在 Wnt 信号强激活时（如肠干细胞），Axin2 与 APC 竞争结合 β-catenin，反而形成短暂稳定复合物，促进其核转位 [[43]]。GSK-3β 的磷酸化网络：
GSK-3β 可同时磷酸化 β-catenin（Ser33/37/Thr41）和 SMAD2（Ser465/467），在能量匮乏状态下（如 AMPK 激活），GSK-3β 失活导致双通路同时激活，引发代谢稳态紊乱 [[44]]。神经管背 - 腹轴模式形成：
腹侧 Hedgehog 信号诱导底板细胞表达 Notch 配体 Jagged2，通过侧向抑制机制（Lateral Inhibition）调控运动神经元前体细胞的间距 [[45]]。骨骼发育的时序调控：
在长骨生长板中，Hedgehog 诱导的 Ihh 首先激活成骨细胞前体表达 Notch1，随后 Notch 信号通过 Hey1 抑制 Runx2，防止成骨过早终止，形成软骨内成骨的时空梯度 [[46]]。代谢重编程的协同作用：
在脂多糖（LPS）诱导的炎症模型中，TGF-β 通过抑制 PPARγ 介导的脂肪酸氧化，增强 Wnt/β-catenin 驱动的糖酵解，为免疫细胞提供能量 [[47]]。表观遗传交叉调控：
Notch 胞内结构域（NICD）与组蛋白乙酰转移酶 p300 结合，在 IL-17 基因启动子区建立 H3K27ac 活性标记，协同 TGF-β/IL-6 诱导 Th17 细胞分化 [[48]]。肺纤维化的 “正反馈环”：
肺泡上皮细胞损伤后，TGF-β1 激活成纤维细胞表达 PDGF，后者通过 MAPK 通路增强 TβRI 表达，形成自分泌放大效应；同时，Hedgehog 信号通过 Gli1 维持肌成纤维细胞的活化状态 [[49]]。抗纤维化治疗新策略：SMAD3 选择性抑制剂：SIS3 通过阻断 SMAD3 的 MH2 结构域，抑制 ECM 合成但保留 TGF-β 的抗炎功能 [[50]]；Notch-Hedgehog 双重拮抗：γ- 分泌酶抑制剂（GSI）联合 Smoothened 抑制剂（如 Vismodegib）可减少肺纤维化模型中的肌成纤维细胞数量 [[51]]。结直肠癌的 “二次打击” 模型：
初始 APC 突变导致 Wnt 通路组成型激活，引发腺瘤；随后 TGF-βRII 突变使肿瘤细胞逃逸 TGF-β 的生长抑制，转向激活 EMT 程序（如 ZEB1 表达），促进转移 [[52]]。免疫治疗抵抗的通路基础：
黑色素瘤中，Hedgehog 信号通过 GLI1 诱导 PD-L1 表达，与 Notch1 介导的 CD8+ T 细胞凋亡协同，形成免疫沙漠型微环境 [[53]]。类风湿关节炎（RA）的 TGF-β/Wnt 失衡：
滑膜成纤维细胞中 Wnt5a 过表达驱动 MMP-13 分泌，而 TGF-β 信号缺陷导致破骨细胞过度活化，靶向 Wnt5a 的单克隆抗体（如 OMP-18R5）已进入 Ⅱ 期临床试验 [[54]]。多发性硬化（MS）的 Notch 调控：
少突胶质细胞前体中 Notch3 激活抑制髓鞘再生，使用 Notch3 胞内结构域（N3ICD）抑制剂可促进实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型的神经修复 [[55]]。
TGF-β、Wnt、Notch、Hedgehog 等通路通过分子互作网络与时空动态编程，构建了组织稳态的复杂调控体系。当前研究已从单一通路解析转向多维度网络整合，但仍面临以下挑战：
微环境异质性解析：单细胞测序显示，同一组织中不同区域的通路活性存在显著差异（如肝小叶不同带区的 TGF-β 信号强度），需结合空间蛋白组技术揭示其调控逻辑 [[56]]。动态信号追踪技术：基于 CRISPR-Cas9 的实时报告系统（如 SMAD2/3 荧光标记）可在活体中监测通路活性波动，为理解损伤 - 修复动态提供新工具 [[57]]。衰老相关通路重编程：衰老细胞中普遍存在 Hedgehog 信号衰减与 TGF-β 持续激活的 “促纤维化 - 抑再生” 组合，开发 Senolytics 药物选择性清除此类细胞可能成为抗衰老新方向 [[58]]。未来研究需以 “通路网络药理学” 为核心，通过系统生物学方法构建稳态调控模型，推动基础研究向临床转化的跨越，为组织退行性疾病、器官纤维化及衰老相关病症提供创新性治疗策略。
来源：医学顾事