叶松青教授：多维度探索T-DXd治疗的临床影响因素及生物标志物

摘要：作为新一代抗体偶联药物（ADC）的优秀代表，德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）不断拓展治疗边界和前移治疗线序，深度改变了乳腺癌治疗格局，开启了一个由ADC引领的“精准治疗”时代。随着T-DXd深入临床实践，有哪些临床病理特

编者按：作为新一代抗体偶联药物（ADC）的优秀代表，德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）不断拓展治疗边界和前移治疗线序，深度改变了乳腺癌治疗格局，开启了一个由ADC引领的“精准治疗”时代。随着T-DXd深入临床实践，有哪些临床病理特征以及分子标志物，可用于指导T-DXd治疗患者的疗效预测和安全性评估？在近日举行的2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，报道了多项与此问题相关的真实世界研究和转化研究。《肿瘤瞭望》特邀福州大学附属省立医院叶松青教授分享如下。

HER2阳性晚期乳腺癌

影响T-DXd治疗的临床因素及ctDNA标志物

DESTINY-Breast 03研究证实了在HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）转移性乳腺癌（HER2+ mBC）患者的二线治疗中，T-DXd可相较于T-DM1显著改善无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）[1-2]，目前国内外权威指南共识均将T-DXd作为新的二线治疗推荐方案。而近期报道T-DXd用于HER2+ mBC一线治疗的DESTINY-Breast 09研究以及HER2+早期乳腺癌新辅助治疗DESTINY-Breast11均已获得阳性结果[3-4]。随着T-DXd深入改变临床实践、治疗线序不断前移，在更广泛的真实世界研究中了解患者的临床特征，有助于更好地指导T-DXd治疗用药。

DeReal-REST研究：一线治疗反应或可预测T-DXd二线治疗预后

一项来自意大利的多中心、真实世界DeReal-REST研究[5]，回顾性分析了2020年10月至2024年12月接受T-DXd二线治疗的HER2+ mBC患者，将其分为T-DXd治疗反应良好（PFS≥12个月，PFS 12+）和反应不佳（PFS＜12个月，PFS 12-）两组，从而评估可能预测T-DXd治疗反应的临床因素。

研究共收集129例患者，平均年龄为50岁，其中115例患者疗效可评估，T-DXd前的一线治疗和T-DXd二线治疗的患者特征如下图所示。在接受T-DXd二线治疗的患者中，PFS 12-队列有52例，中位PFS为8.6个月；PFS 12+队列有63例，中位PFS为17.9个月。

图1. T-DXd前的一线治疗（左）及T-DXd二线治疗（右）的患者特征

研究人员根据初诊是否为转移、一线治疗是否为曲帕双靶+紫杉、一线治疗PFS是否超过12个月、一线治疗最佳反应（CR/PR或SD/PD）、转移性疾病治疗线数、是否有内脏转移（包括肝、肺转移）、脑转移等进行单因素和多因素Logistic分析。其中，多因素分析显示：更好的一线治疗PFS（PFS 1L＞12个月）、一线治疗反应（达到CR/PR）与T-DXd二线治疗的PFS 12+显著相关，可分别增加71%（OR 0.29，P=0.005）和77%（OR 0.23，P=0.002）达到PFS 12+的几率；此外，肝转移也可增加T-DXd二线治疗达到PFS 12+的几率（OR 0.23，P=0.001）。

图2. 与T-DXd二线治疗PFS 12+相关的单因素和多因素分析

这项意大利的多中心真实世界研究对临床具有一定的启示，一线治疗效果好（如达到CR/PR，PFS超过12个月）、肝转移的患者与更好T-DXd二线治疗PFS相关；而一线治疗反应不佳的患者所存在的抗HER2或化疗耐药性，可能是影响T-DXd疗效的潜在因素，未来或可进一步对其耐药机制进行探索。

ctDNA标志物：CDK12突变患者接受T-DXd治疗的OS获益更好

循环肿瘤DNA（ctDNA）越来越多地被应用于乳腺癌早期治疗的随访监测，以及晚期治疗的液体活检，对患者预后判断和治疗决策具有指导价值，也有助于发现更多耐药相关的生物标志物。一项来自西班牙的回顾性研究[6]，纳入了81例至少接受过一线晚期治疗的HER2+ mBC患者（其中44例接受了T-DXd治疗），在转移性疾病阶段任何时间点进行包括多达58种突变的ctDNA检测。

该队列患者的中位OS为7.22年，在中位随访4.65年期间，最常检测到的突变是：TP53（48%，39/81）、PI3KCA（35%，28/81）、ERBB2（21%，17/81）、EGFR（16%，13/81），ESR1、ATM、APC（各12%，10/81），以及CDK12（10%，8/81）。

图3. 该队列中常见的基因突变

在总体人群中，Cox比例风险（CoxPH）模型显示，CDK12突变患者的中位OS相较于无突变患者更长（HR 0.17，95%CI：0.052–0.590，P=0.0049）。在CDK12突变患者中，有3例进展为脑转移，6例接受了T-DXd治疗。调整年龄和脑转移后的CoxPH模型显示，CDK12突变的存在与T-DXd治疗的OS改善显著相关（HR 0.062，95%CI：0.005–0.771，P=0.030）。

图4. 根据CDK12状态，通过K-M和CoxPH模型估计的OS

图5. 根据CDK12状态、T-DXd治疗及其交互作用，通过K-M和CoxPH（Cox比例风险）模型估计的OS

这项基于ctDNA的生物标志物分析显示，携带CDK12突变的HER2+ mBC患者与更好的OS相关，尤其是接受T-DXd治疗的患者。这些结果表明CDK12突变可能在耐药和敏感性机制中发挥关键作用，从而影响T-DXd治疗效果，并为未来的新治疗策略提供见解。

HER2+或HER2-晚期乳腺癌

BRCA突变和PD-L1状态对T-DXd治疗的影响

BRCA突变和PD-L1表达状态是乳腺癌PARP抑制剂（PARPi）和免疫检查点抑制剂（ICI）的生物标志物，这些靶向、免疫治疗是乳腺癌（尤其是传统HER2- mBC）患者的重要治疗选择。近年来，T-DXd改变了晚期乳腺癌的治疗格局，在HER2+乳腺癌治疗基础上，DB-04和DB-06研究[7-8]推动了HER2低表达（IHC 1+或IHC 1+/ISH -）和超低表达（有轻微膜染色的IHC 0）治疗分类的引入，并已经被纳入NCCN、ESMO等国际权威指南中[9-10]。随着T-DXd治疗获益人群的拓展，当前的靶向、免疫治疗及其生物标志物对T-DXd的治疗应用是否存在影响？一项来自美国的真实世界研究[11]探讨了这一问题。

该研究利用美国Flatiron Health电子健康数据，回顾性纳入了1098例接受T-DXd治疗的晚期乳腺癌患者，这些患者的既往中位治疗线数为3，其中有近一半为HER2+，有8.3%携带BRCA突变。

图6. BRCA突变和野生型患者的临床和病理特征

BRCA突变状态

与BRCA野生型患者相比，BRCA突变患者的rwPFS显著更短（7.8 vs 9.2个月，HR 1.4，P=0.02），而OS相似（15.8 vs 20.7个月，HR 1.2，P=0.17）。

图7. BRCA突变和野生型患者的rwPFS K-M曲线

无论是BRCA1（ 7.8个月）还是BRCA2突变（ 8.3个月），其rwPFS都相较于BRCA野生型患者更短（P=0.04）；BRCA胚系突变和BRCA体系突变患者的中位rwPFS相似，均为7.8个月（HR 1.2，P=0.56）。

图8. 体系和胚系BRCA突变患者的rwPFS K-M曲线

在接受T-DXd治疗的BRCA突变患者中，PARPi经治患者与未经治患者的rwPFS相似（7.2 vs 7.8个月，HR 1.1，P=0.71），但PARPi经治患者的OS显著更短（13.7 vs 23.5个月，HR 2.0，P=0.02）。

图9. PARPi经治和未经治患者的rwPFS K-M曲线

PD-L1表达状态

在149例有PD-L1状态信息的患者中，18例（12.0%）为PD-L1阳性（22C3方法评估：CPS≥10）。与PD-L1阴性患者相比，PD-L1阳性患者的rwPFS（12.6 vs 6.9个月，HR 0.7，P=0.31）和OS（NR vs 14.7个月，HR 0.5，P=0.18）在数值上更长，尽管没有显著统计学意义。

图10. PD-L1阳性和阴性患者的rwPFS K-M曲线

BRCA突变可能本身是预后不良因素之一，上述真实世界数据显示，在接受T-DXd治疗的患者中，BRCA1/2突变与更差的rwPFS显著相关，而OS没有显著差异。值得注意的是，尽管PARPi经治与否对T-DXd治疗的rwPFS没有影响，但PARPi未经治患者接受T-DXd治疗的OS几乎延长一倍，这提示在携带BRCA突变的患者中，T-DXd或可置于PARPi前线，期待未来有更多前瞻性随机对照研究或真实世界研究，能够进一步明确ADC与其他靶向、免疫治疗的“排兵布阵”。

ILD相关基因变异

助力T-DXd治疗的精准安全性管理

间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）是临床医师对T-DXd比较关注的不良事件之一，随着临床实践经验的积累，此类特殊不良事件的评估和管理愈加规范。大部分发生ILD/p事件的患者，经药物剂量调整和适当的对症治疗后均可得到恢复，而一些存在高危临床风险因素的患者（如老年、吸烟史、肺部疾病史、体能状态差、低体表面积等），是此类不良事件的重点关注人群[12]。那么，临床中是否存在其他的生物标志物可用于ILD/p事件的预测指导？

一项来自西班牙的多中心转化队列研究（PROCURE）[13]，纳入了315例接受T-DXd治疗的患者，中位年龄58岁，共登记了33例（10.4%）ILD/p事件，大部分为1-2级（20例1级，10例2级）事件，仅有3例3级事件。

研究人员通过大规模SNP基因分型（涵盖超过193万个药物基因组变异），揭示了24个与ILD显著相关的基因，包括在肺部炎症中起作用的基因（如IL4R，IL2R）。在染色体6p21.3的人类白细胞抗原（HLA）区域发现了与ILD相关的33个基因，这些变异聚集在以下不同位置上的基因：

HLA-F：可调节免疫耐受性和监视，触发过度炎症。GTF2H4：是DNA修复相关基因，其功能失调可能增加药物引起的细胞损伤。PRR22A：可调节细胞应激和凋亡，增加对药物引起的肺损伤的易感性。DDR1：是组织重塑和纤维化相关基因，可参与ILD过程的病理生理学改变。AIF1：可放大炎症反应，增强器官特异性炎症。CSNK2B：是炎症信号和应激反应相关基因，可导致细胞反应失调。

图11. 在未调整分析中识别出与ILD/p潜在相关的主要基因

在PROCURE项目的队列中，HLA相关基因和其他变异与接受T-DXd治疗患者的ILD/p风险增加相关。该研究团队拟开展PROCURE-2研究进一步验证这些结果。HLA相关基因或配型目前主要应用于器官移植、造血干细胞移植前评估，如果能够进一步明确与ILD/p具有显著相关的基因位点，将有助于临床精准评估ADC治疗患者的ILD/p风险。

参考文献

[1]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154. doi:10.1056/NEJMoa2115022

[2]Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. 2024;30(8):2208-2215. doi:10.1038/s41591-024-03021-7

[3]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-combination-improved-pfs-in-1l-her-positive-mbc.html

[4]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2025/enhertu-improved-pcr-in-early-stage-breast-cancer.html

[5]Luisa Carbognin, et al. Predictors of outcome with trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive advanced breast cancer (HER2+ aBC): A multicentric, cohort study (DeReal-REST). ESMO BC 2025; 390P.

[6]Enric Alvarez, et al. Association of CDK12 mutations and trastuzumab deruxtecan (TDxd) administration with overall survival (mOS) in HER2+ metastatic breast cancer (mBC). ESMO BC 2025; 313P.

[7]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690

[8]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 1.2025, January 31, 2025.

[10]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline. https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418

[11]Paolo Tarantino, et al. Outcomes with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for metastatic breast cancer (MBC) according to BRCA and PD-L1 status. ESMO BC 2025; 314P.

[12]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(4) : 304-318. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.

[13]Rodrigo Sanchez Bayona, et al. Genomic variants associated with interstitial lung disease in patients treated with trastuzumab-deruxtecan: Results from the PROCURE project. ESMO BC 2025; 8P.