Lancet盘点:2024年多发性硬化领域研究进展与新希望

B站影视 2024-12-20 21:36 2

摘要:多发性硬化(MS)作为一个连续体的概念——从暴露和危险因素到生物学发病、前驱期、首次临床发作,最终到后期疾病阶段——受到越来越多的关注。在此背景下,人们仍然高度关注识别多发性硬化临床前阶段的生物标志物。

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The Lancet Neurology

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多发性硬化(MS)作为一个连续体的概念——从暴露和危险因素到生物学发病、前驱期、首次临床发作,最终到后期疾病阶段——受到越来越多的关注。在此背景下,人们仍然高度关注识别多发性硬化临床前阶段的生物标志物。

Colin Zamecnik及其同事利用美国国防部血清库(DoDSR)探索了疾病发病前后的全蛋白质组自身抗体谱。一个独特的亚群具有针对与人类病原体(包括两种EB病毒蛋白)相似的共享基序的自身抗体特征。值得注意的是,这些抗体在临床症状出现前几年就可以检测到。

这些个体的血清神经丝轻链(sNfL)水平也高于未发生多发性硬化的患者,这表明在临床发病前存在持续的神经轴突损伤,并提供了免疫活性临床前阶段的分子证据。

这种自身抗体标志是鉴定抗原特异性生物标志物的一步,可以帮助检测早期脱髓鞘综合征的高危个体,从而实现及时干预。

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第二个持续研究的主题是阴燃的慢性低度炎症,它是多发性硬化进展的基础,与复发活动无关。此类炎症的一个关键 MRI 生物标志物是存在慢性活动性、缓慢扩张的病变,其特征是小胶质细胞和巨噬细胞在其边缘积聚。

Luca Peruzzotti-Jametti 及其同事在多发性硬化实验模型中研究了小胶质细胞线粒体功能与慢性神经炎症维持之间的复杂相互作用。具体而言,呼吸链酶线粒体复合物I可以在慢性炎症期间转向称为逆向电子传递的过程,从而导致小胶质细胞产生活性氧和促炎状态。通过结合使用单细胞RNA测序和代谢分析,作者发现了与促炎小胶质细胞相关的独特转录和代谢特征,其特征是线粒体复合物I活性增加。在多发性硬化动物模型中,抑制促炎性小胶质细胞中的这种活性可改善功能结果。

最终,这些发现表明,靶向小胶质细胞中的线粒体复合物I活性可能是减轻神经炎症和促进神经保护的一种有前途的策略。

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多发性硬化症进展的治疗是第三个主要研究主题。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是一种在 B 细胞和大多数先天免疫细胞中表达的细胞内信号传导酶,目前正在进行针对进展型和复发亚型MS的3期试验。2024 年,Xavier Montalban 及其同事报告了口服 BTK 抑制剂(Evobrutinib)的两项3期试验结果,并将其与口服疾病修正治疗(DMT)药物在复发性多发性硬化患者中进行了比较。令人失望的是,其在主要结局(年复发率)、大多数次要结局和三级结果中未能表现出优势。然而,Evobrutinib略微减少了缓慢扩展的病变体积,表明对阴燃炎症活动具有潜在的选择性疗效。

基于这些结果,BTK 抑制剂这类药物在复发型MS中的疗效可能不如进展型MS。包括进展型MS患者的试验可能比针对复发型MS的试验更准确地评估BTK抑制剂的潜在益处,它们的结果正被热切期待。

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2024年的第四个关键研究领域是修复性髓鞘再生策略。既往研究发现了几种可以促进少突胶质细胞分化和再髓鞘化的化合物,主要针对毒蕈碱乙酰胆碱受体,特别是M1受体。Michael Poon及其同事采用化学和生物相结合的方法,鉴定出一种强效、高选择性口服M1毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂PIPE-307。

PIPE-307在体外和多发性硬化动物模型中显示出对少突胶质细胞前体分化和髓鞘形成的有效性。一项针对健康志愿者的一期研究结果表明,它的高选择性可能减轻与其他抗毒蕈碱化合物相关的认知副作用。总体而言,这些结果支持PIPE-307作为一种有前景的髓鞘再生策略的潜力,并鼓励其进一步研究。

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2024年的临床研究强调了高质量国际注册在提供与临床试验结果互补的真实世界证据中的重要性。在对成人群体进行了大量研究之后,Sifat Sharmin及其同事们将研究重点放在了小二起病的多发性硬化上,这种疾病几乎总是表现为复发-缓解,伴有高炎症活动。该研究基于MSBase注册库和意大利多发性硬化及相关疾病注册中心,包括来自42个国家的329个多发性硬化中心的高质量前瞻性记录。

在一项包含5224例小儿起病多发性硬化患者的队列研究中,高效疗法在中位随访5年期间减少了残疾累积。在轻度残疾患者进行高效治疗时,其获益尤为明显,降低了转变为更严重残疾的风险约60%。这些发现表明,在多发性硬化早期高度炎症阶段,在不可逆的残疾尚未发生之前,早期强化治疗的优势可能更加显著。

综上所述,2024年多发性硬化的多个领域取得了进展,这些进展巩固和扩展了先前的证据,例如对阴燃炎症活动机制和治疗目标的新见解、髓鞘再生策略的新途径,以及早期高效治疗的潜在获益。

医脉通编译自:Maria Pia Amato, Emilio Portaccio. Multiple sclerosis in 2024: evolving evidence and new hopes.THE LANCET Neurology, Volume 24, Issue 1p17-18 January 2025. DOI: 10.1016/S1474-4422(24)00483-6.

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来源:医脉通神经科

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