肖波教授：2024年度癫痫领域重要进展

摘要：2024年度，癫痫研究领域持续取得重要进展，从基础研究到临床应用，涵盖了新的治疗靶点、药物研发、基因治疗的突破等多个方面。现将本年度癫痫领域的几个关键研究进展总结如下。

2024年度，癫痫研究领域持续取得重要进展，从基础研究到临床应用，涵盖了新的治疗靶点、药物研发、基因治疗的突破等多个方面。现将本年度癫痫领域的几个关键研究进展总结如下。

01、新型抗癫痫发作药物的研发

2024年，抗癫痫发作药物研发重点集中在精准治疗、个体化用药和多靶点机制的探索上。新药物不仅注重减轻不良反应，提升疗效，还积极发展基因疗法、免疫调节治疗和天然植物药物，尤其针对遗传性和难治性癫痫，提供了更为定制化的治疗方案。通过精确靶向离子通道、神经递质系统及免疫调节，这些新药有望有效控制癫痫发作，减少不良反应，提升患者的生活质量[1]。

例如，最新研究显示，超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道对于起搏活动和神经信号传导至关重要。抑制HCN1通道的药物是治疗神经病理性疼痛和癫痫发作的潜在候选药物。研究者利用单粒子冷冻电镜和电生理技术，展示了丙泊酚通过稳定电压传感器与孔道之间的耦合作用，作用于HCN通道中保守的蛋氨酸-苯丙氨酸界面。使两种HCN1与癫痫相关的多态性突变的电压依赖性闭合，为针对HCN通道病的药物设计开辟了潜在的新靶点[2]。

02、基因和蛋白组学的突破

近年来，基因组学和蛋白组学的进展为癫痫的研究提供了前所未有的机遇。随着高通量测序技术的发展，研究者们识别出导致神经系统疾病的致病性非编码重复扩展。这些非编码重复扩增在家族性或散发性癫痫、认知障碍、肌病、神经病、共济失调或运动障碍中起到关键致病作用。基于这些技术，研究人员能够更深入地探索癫痫的遗传基础，并揭示蛋白质层面的异常，推动了癫痫的诊断、预后评估和个性化治疗的发展[3]。

通过下一代测序技术在超过50%的发育性和癫痫性脑病患者中找到了遗传性病因。超过900个基因被确认为发育性和癫痫性脑病的单基因病因，许多细胞成分和过程在其病理生理中也发挥作用，包括离子通道和转运蛋白、突触蛋白、细胞信号传导、代谢以及表观遗传调控[4]。

SynGAP是一种丰富的突触GTP酶激活蛋白（GAP），人类SYNGAP1基因的突变会导致智力障碍、自闭症样行为和癫痫。杂合SYNGAP1基因敲除小鼠表现出突触可塑性、学习和记忆的缺陷，并出现癫痫发作。SynGAP通过与AMPA受体-TARP兴奋性受体复合体在突触支架蛋白形成分子凝聚体过程中进行物理竞争，从而调节突触强度。这些结果对开发治疗SYNGAP1相关神经发育性疾病的治疗方法具有重要意义[5]。

Kraft等人在脑畸形、智力障碍和癫痫发作的个体中发现的TRiC/CCT核心蛋白质折叠机制中的致病性变异。伴侣蛋白TRiC是一个必需的异源寡聚体，研究人员在其八个亚基中的七个发现了变异，这些变异通过不同的机制损害了其功能或组装。揭示了蛋白质折叠在中枢神经系统发育中潜在的影响，并定义了“TRiC病”这一疾病谱[6]。

03、脑机接口在癫痫治疗中的应用

大脑结构与功能是21世纪最具挑战性的科学问题，相关科学知识既能够解析人类思维的产生和运作方式，也能够与信息通信技术有效融合，催生出人工智能、类脑智能、数字社会等新兴业态。我国提出了“以脑认知的神经基础为主体”“以脑疾病及脑智能为两翼”的中国脑计划布局，其中将脑机接口作为“类脑智能计算与脑机智能”的关键技术。随着研究的进展，脑机接口技术在癫痫领域的应用逐步深入。2024年，多项研究聚焦于通过脑机接口实时监测和调节脑电活动，尤其是在难治性癫痫患者中的应用。研究者通过新型闭环声学脑机接口（aBCI）系统，实时解码癫痫发作事件，并即时触发超声刺激，选择性地激活迷走神经节上的机械敏感性离子通道，同时通过上传通路抑制癫痫大鼠的海马和杏仁核的神经元异常兴奋性，在癫痫发作的前兆出现时即刻发出电刺激，有效控制癫痫的发作。该技术的进步，尤其是在高精度的脑电监测与干预方面，为癫痫治疗带来了全新的视角和手段[7]。

04、精准医学与癫痫治疗

随着精准医学的发展，癫痫的治疗越来越注重个体化。在2024年，多个研究团队提出了基于遗传标志物和脑电图模式的癫痫分型方法。通过分析患者的基因信息和脑电活动，医生可以更加精确地选择最合适的药物和治疗方案。这种基于数据和个体化特征的治疗方式，能够显著提高治疗的效果并减少不良反应。

最新研究显示，小鼠和人类癫痫患者中后hippocampal末端的纤维灰质（FC）神经元是一个重要的癫痫发作节点。利用基因标记的FC神经元在癫痫小鼠的自发性发作中高度活跃，通过闭环光遗传学抑制这些神经元可以显著缩短发作持续时间。此外，在一名患者中靶向消融FC，减少了前内侧颞叶结构消融后剩余的癫痫发作负担。因此，FC可能是癫痫干预治疗的一个有前景的靶点[8]。

05、癫痫的早期诊断与预防

2024年，癫痫的早期诊断与预防领域取得了重要进展，主要集中在精准诊断、个性化治疗、干预措施的优化以及预防策略的深化。依赖于慢性颅内记录和功能性脑电图（fEEG）等方法监测大脑电活动和其他生理变量的周期性变化，研究人员能够在癫痫发作前预测患者的发作风险。这种早期识别手段对于及早干预、预防癫痫发作以及制定个性化治疗计划具有重要意义[9]。此外孕期癫痫药物对子代的影响也引起了广泛关注，对约430万美国妊娠和420万儿童的研究结果显示，接受抗癫痫发作药物丙戊酸治疗的孕妇所生的儿童，在8岁时被诊断为自闭症谱系障碍的概率约为未接受抗癫痫发作药物治疗的孕妇所生儿童的2.7倍，因此需要替代药物或采取多方位干预措施。这些研究推动了孕期癫痫治疗的新标准和方案[10]。

06、心理与社会支持在癫痫治疗中的重要性

除了药物治疗和手术干预外，2024年癫痫患者的心理和社会支持也被越来越多的研究所关注。癫痫患者由于长期的发作和疾病压力，往往面临较大的心理困扰，如焦虑和抑郁。研究表明，综合治疗方案中加入心理辅导和社会支持可以显著改善患者的生活质量，减轻心理负担[11]。

一项多中心平行开放随机对照研究，对3～18岁之间，来自英格兰和北爱尔兰癫痫门诊的患有常见心理健康障碍的儿童和青少年进行随机分配（1:1；使用独立的基于网络的系统），接受“癫痫儿童心理健康干预”（MICE）加常规护理，或仅接受评估增强的常规护理（对照组），进行6个月随访，结果显示MICE相比评估增强的常规护理在改善患有癫痫及常见心理健康障碍的青少年情感和行为困难症状方面更为有效。本试验表明，心理健康共病可以通过多学科临床团队进行有效且安全的治疗，并且这种整合式干预可以跨年龄段、在智力障碍和自闭症的背景下应用。该试验的证据表明，类似的治疗模式应全面嵌入癫痫服务，并为其他青少年的慢性健康疾病提供借鉴[12]。

07、可穿戴数字健康技术填补癫痫护理中的空白

癫痫患者面临着不可预测的发作风险，尤其是对于那些频繁发作或生活在独立环境中的患者。传统的护理方法在准确评估发作频率和治疗效果方面存在局限，而可穿戴数字健康技术（DHT）提供了一种创新的解决方案，如腕带式DHT设备、加速度计和脉搏速率传感器的臂带设备等。这些技术通过实时监测患者的生理数据，不仅可以帮助检测癫痫发作，还能在发作时通过报警提醒家属或看护人员，从而减少发作带来的伤害或死亡风险。此外，DHT设备还可以提供客观数据，帮助医生评估治疗效果和不良反应，从而实现个性化治疗。

目前可穿戴DHT设备在癫痫管理中展现了巨大潜力，但仍存在一些挑战，如设备性能、用户接受度、误报问题以及对非强直性癫痫发作的检测以及适应性等问题。此外，还必须扩展到检测焦点性癫痫发作及其他隐性癫痫发作，并确保足够的灵敏度和特异性。这可能需要采用替代的生理标志物、更多的数据和人工智能技术来结合多个标志物。未来，随着技术的进步，预计这些设备将更加便捷、精准，并能够提供更多的功能，如实时监测共病症和不良反应。DHT技术有望成为癫痫治疗的常规工具，提升患者的生活质量[13]。

总结

2024年癫痫研究在多个领域取得了显著进展，不仅在药物研发、基因治疗、脑机接口技术等方面取得突破，同时对癫痫护理、精准医学、早期诊断、社会心理支持等方面的深入探索，也为癫痫的治疗带来了新的希望。随着技术的不断发展，未来癫痫治疗的效果有望得到显著改善，患者的生活质量也将大幅提高。

参考文献

1.Klein, P., Kaminski, R. M., Koepp, M. & Löscher, W. New epilepsy therapies in development. Nat Rev Drug Discov23, 682-708, doi:10.1038/s41573-024-00981-w (2024).

2.Kim, E. D. et al. Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants. Nature632, 451-459, doi:10.1038/s41586-024-07743-z (2024).

3.Vegezzi, E. et al. Neurological disorders caused by novel non-coding repeat expansions: clinical features and differential diagnosis. Lancet Neurol23, 725-739, doi:10.1016/s1474-4422(24)00167-4 (2024).

4.Scheffer, I. E., Zuberi, S., Mefford, H. C., Guerrini, R. & McTague, A. Developmental and epileptic encephalopathies. Nat Rev Dis Primers10, 61, doi:10.1038/s41572-024-00546-6 (2024).

5.Araki, Y. et al. SynGAP regulates synaptic plasticity and cognition independently of its catalytic activity. Science383, eadk1291, doi:10.1126/science.adk1291 (2024).

6.Kraft, F. et al. Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC. Science386, 516-525, doi:10.1126/science.adp8721 (2024).

7.Zou, J. et al. Noninvasive closed-loop acoustic brain-computer interface for seizure control. Theranostics 14, 5965-5981, doi:10.7150/thno.99820 (2024).

8.Jamiolkowski, R. M. et al. The fasciola cinereum of the hippocampal tail as an interventional target in epilepsy. Nat Med 30, 1292-1299, doi:10.1038/s41591-024-02924-9 (2024).

9.Khambhati, A. N., Chang, E. F., Baud, M. O. & Rao, V. R. Hippocampal network activity forecasts epileptic seizures. Nat Med 30, 2787-2790, doi:10.1038/s41591-024-03149-6 (2024).

10.Harris, E. Type of Prenatal Antiseizure Drug Matters for Children's Autism Risk. Jama 331, 1525, doi:10.1001/jama.2024.5922 (2024).

11.Gandy, M. & Dudeney, J. Integrated psychological care for youth with epilepsy. Lancet 403, 1208-1209, doi:10.1016/s0140-6736(24)00309-x (2024).

12.Bennett, S. D. et al. Clinical effectiveness of the psychological therapy Mental Health Intervention for Children with Epilepsy in addition to usual care compared with assessment-enhanced usual care alone: a multicentre, randomised controlled clinical trial in the UK. Lancet 403,1254-1266, doi:10.1016/s0140-6736(23)02791-5 (2024).

13.Donner, E., Devinsky, O. & Friedman, D. Wearable Digital Health Technology for Epilepsy. N Engl J Med390, 736-745, doi:10.1056/NEJMra2301913 (2024).