摘要：胱氨酸尿症（cystinuria）是一种常染色体隐性遗传病，因胱氨酸和一些二碱基氨基酸（赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸）在近端肾小管或胃肠道重吸收和转运障碍导致的代谢障碍。患者具有显著的基因及表型异质性，临床症状复杂，缺乏特异性症状与体征，早期诊断困难，需要依靠特殊生

一、病因与发病机制

胱氨酸是半胱氨酸的同源二聚体，正常情况下胱氨酸通过转运系统在近端肾小管上皮细胞进行重吸收。胱氨酸尿症患者其肾脏转运胱氨酸受损，近端肾小管重吸收滤过的胱氨酸减少，导致尿中胱氨酸排泄量增加，产生胱氨酸肾结石。其原因可能是SLC3A1和（或）SLC7A9基因突变和（或）基因组重排。胱氨酸尿症患者具有显著的基因及表型异质性临床症状复杂。

（一）按表型分类

1、I型：最常见，患者双亲胱氨酸排泄量正常。表现为纯合子的患者，其尿胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸排出增加，可伴尿路结石；而且小肠（主要为空肠）氨基酸吸收轻度受损或未受损。表现为杂合子的患者，尿胱氨酸浓度正常，因胱氨酸溶解度低有时可合并尿路结石。

2、Ⅱ型：不完全性隐性遗传。纯合子患者尿胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸排出中重度增加，小肠赖氨酸或胱氨酸吸收显著受损。而杂合子患者只用尿胱氨酸和赖氨酸增加，但比纯合子患者要轻。

3、Ⅲ型：患者双亲半胱氨酸排泄量中度（Ⅲ型）增加。纯合子患者小肠胱氨酸和二碱基氨基酸转运（吸收）显著受损，常发生营养不良，甚至影响小儿发育。而杂合子患者尿胱氨酸和赖氨酸排出中度增加，其程度介于I型和Ⅱ型之间。

（二）按基因型分类

1、A型胱氨酸尿症：为I型表型，其双亲胱氨酸排泄量正常。SLC3A1基因缺陷，该基因编码rBAT，是正常转运胱氨酸和二碱基氨基酸所需的蛋白质。该基因纯合子突变患者归类为A型胱氨酸尿症。

2、B型胱氨酸尿症：非I型表型，SLC7A9基因缺陷，该基因编码氨基酸转运体B0,+AT。该基因纯合子突变患者归类为B型胱氨酸尿症。在大多数病例中，B型胱氨酸尿症患者的双亲尿中胱氨酸水平升高（但无结石），因此为（旧分类法中根据双亲尿中胱氨酸水平分为Ⅱ型或Ⅲ型胱氨酸尿症）非I型表型患者的双亲尿中胱氨酸排泄水平升高，但罕有结石形成，因此，非I型表型胱氨酸尿症是一种肾结石常染色体显性遗传病（不完全外显）。

3、AB型胱氨酸尿症：非I型表型，SLC3A1、SLC7A9基因缺陷，此类基因型非常罕见。

二、临床特征[3,4]

患者一般出生后即发病，发病年龄多在10~40岁，泌尿系统结石和肾钙化沉积是常见症状。与结石相关的临床表现为血尿、腰或腹股沟疼痛，小婴儿会表现哭闹、呕吐、颜面苍白、出冷汗等。与氨基酸尿相关的临床特征如下。

1、特异性肾性氨基酸尿：尿中有大量胱氨酸与3种二碱氨基酸（赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸），尿胱氨酸排泄量较大者（平均每天排出可达730mg）可在浓缩尿沉渣中见到胱氨酸结晶，3种亚型的纯合子患者，其尿胱氨酸、赖氨酸、精氨酸及鸟氨酸排出增加，可存在尿路结石；Ⅰ型及Ⅲ型杂合子患者只有尿胱氨酸及赖氨酸增加。

2、尿路胱氨酸结石：因大量胱氨酸超过尿中饱和度，在尿中溶解度下降，形成结石。胱氨酸结石占肾结石的1%~2%。黄棕色，质硬，大小不等，大者可呈鹿角形，常多发性，不完全透X线，有淡薄阴影，因含有二硫化物，故不及钙性结石密度阴影。结石与氰化硝普钠呈阳性反应，可作为筛选性诊断试验。尿路结石常引起的症状为肾绞痛、血尿、尿路梗阻、反复尿路感染和高血压等；严重者可出现急性或慢性肾功能不全。部分表现为杂合子的患者可无明显临床症状，或只有“暂时性胱氨酸尿”，其尿胱氨酸排泄量较少，其浓度维持于饱和度以下，则称为无结石性胱氨酸尿症（acalculous cystinuria）。胱氨酸尿症患者的家系中，也可有若干无结石的胱氨酸尿轻症患者。

3、躯体矮小，智力发育迟缓：可能与大量氨基酸（特别是赖氨酸）丢失有关。

4、吡咯烷及呱啶尿：由于空肠对这些氨基酸吸收不良，大量赖氨酸与鸟氨酸在肠道降解产生尸胺与腐胺，吸收后被还原成吡咯烷与呱啶从尿中排出。

5、其他：少数患者可合并高尿酸血症、低钙血症、血友病、肌萎缩、胰腺炎、色素性视网膜炎、唐氏综合征和胰腺炎等。

三、诊断与鉴别诊断

（一）诊断

（1）家族遗传性疾病史。

（2）出现肾结石的症状和体征，如血尿、腰或腹股沟疼痛，小婴儿会表现哭闹、呕吐、颜面苍白、出冷汗。如并发尿路感染，会出现发热、食欲不振、消瘦等。

（3）尿液分析中见到具有诊断意义的六角形胱氨酸结晶，可见于25%患者的初始尿液分析中。

（4）对新发肾结石而就诊的患者进行结石成分分析。不可获得结石进行分析且尿中不可见胱氨酸结晶的疑似胱氨酸尿症患者应使用氰化物-硝普盐试验来筛查尿胱氨酸。

（5）氰化物-硝普盐试验筛查。取少许结石粉末置于试管中，加1滴浓氨水，再加1滴5%氰化钠，5分钟后，再加3滴5%硝普钠，如立即出现樱桃红色，表示阳性，胱氨酸筛查结果阳性表明尿胱氨酸浓度大于75mg/L。阴性结果一般可排除胱氨酸尿症，但在罕见情况下，杂合子患者的试验结果也可能呈阴性。

（6）尿胱氨酸排泄。证实有胱氨酸结石、尿胱氨酸晶体和（或）氰化物-硝酸盐试验筛查阳性的患者应进行尿胱氨酸排泄定量检验。正常胱氨酸排泄率为30mg/d（0.13mmol/d），胱氨酸尿症患者排泄率通常超过400mg/d（1.7mmol/d），有些甚至可高达3600mg/d（15mmol/d）。需要注意的是，胱氨酸尿症杂合子和Fanconi综合征患者存在肾小管功能广泛缺陷，排泄胱氨酸一般不超过250mg/d（约1mmol/d）。这样的患者通常不形成结石，因为胱氨酸浓度仍保持在可溶解范围内。胱氨酸排泄和尿液pH有动态变化，伴周期性高尿胱氨酸与尿液低pH，此类患者偶有肾结石，临床上需要分次采集尿液。

（7）基因检测。有家族史者，可对患者及其家属进行SLC3A1基因和SLC7A9基因突变遗传分析。

（二）鉴别诊断

以腰疼为首发表现者，需与肾盂肾炎、急性肠梗阻、胆囊炎等相鉴别。还可与其他类型尿石症相鉴别，如高钙尿症、高草酸尿症、高尿酸尿症等。

四、治疗与预后[6-8]

（一）治疗

1、饮食治疗

水化治疗和低钠、低蛋白质饮食：每日钠摄入量控制在2g/d，动物蛋白质摄入量控制在1g/kg。推荐每昼夜饮水大于3~4L/24h，使尿量大于3L/24h。故白天需每小时饮水240mL，且晚上临睡前再饮水400~500mL。

2、碱化尿液

使用枸橼酸/枸橼酸钾或碳酸氢钾碱化尿液，使尿pH介于7.0~7.5，以增加胱氨酸的溶解度，减少尿胱氨酸结晶。

3、巯基络合物

D-青霉胺，可与胱氨酸形成L-半胱氨酸D-青霉胺二硫化物（溶度大），可减少尿中游离胱氨酸的50%，能防止结石形成。用法：1~2g/24h，分3~4次口服。该药不良反应较多且严重，包括肾病综合征、血清病、发热、皮疹、骨髓抑制，不宜长期应用。鉴于不良反应的发生率较高，一旦先前存在的结石已溶解，则可停止给药。如果结石复发，可重新开始给药。如果长期应用青霉胺，则需补充维生素B6（50mg/d）。巯基丙酰甘氨酸，该药比青霉胺具有更高氧化还原活性，但可出现某些不良反应，如蛋白尿、膜性肾病、发热、皮疹和抗核抗体ANA阳性。

4、应用铜或铅螯合剂

通过螯合剂与巯基结合，可转换胱氨酸至相对可溶成分。

5、疏甲丙脯酸

巯基可与胱氨酸结合成为二硫复合物，其溶解度比胱氨酸大200倍；个别病例服用该药（Captopril 75~100mg/d）后尿中胱氨酸排出减少70%和93%。

6、膀胱内局部应用巯基络合物

乙酰青霉胺、D-青霉胺、巯基丙酰甘氨酸或氨基丁三醇。

7、手术取石或碎石术

手术取石术可应用尿路阻塞的病例，一般不作为首选。胱氨酸结石术后极易复发，体外冲击波碎石术常不能将其粉碎，经皮肾镜取石术后残余结石率较高，故胱氨酸结石的长期治疗是一个非常棘手的问题。

五、预后随访与管理

对胱氨酸尿症患者的定期随访十分重要，随访期间依据结石活跃性而定。结石生长活跃者，随访期间定为3个月以内，非活跃者为6个月。超声检查对结石检出率高且无辐射损伤，可作为首选。对于碱化疗法患者，应6~12个月检查一次血电解质和肾功能（UN、Cr）；采用巯基药物者至少在6个月内监测治疗的反应性及依从性，收集24小时尿液评估尿量、尿常规、尿钠、尿钙及肾功能。对生长活跃性结石的患者应测定24小时尿胱氨酸排泄量，以便对药物剂量进行调整，同时判别患者对治疗的依从性。

参考文献：

[1] Prot-Bertoye C, Daudon M, Tostivint I, Dousseaux MP, Defazio J, Traxer O, Knebelmann B, Courbebaisse M. Cystinurie [Cystinuria]. Nephrol Ther. 2021 Apr;17S:S100-S107. French.

[2] D'Ambrosio V, Capolongo G, Goldfarb D, Gambaro G, Ferraro PM. Cystinuria: an update on pathophysiology, genetics, and clinical management. Pediatr Nephrol. 2022 Aug;37(8):1705-1711.

[3] Nozarian Z, Safavi M. Cystinuria. Postgrad Med J. 2022 Jan;98(1155):67.

[4] Thomas K, Wong K, Withington J, Bultitude M, Doherty A. Cystinuria-a urologist's perspective. Nat Rev Urol. 2014 May;11(5):270-7.

[5] Saravakos P, Kokkinou V, Giannatos E. Cystinuria: current diagnosis and management. Urology. 2014 Apr;83(4):693-9.

[6] Servais A, Thomas K, Dello Strologo L, Sayer JA, Bekri S, Bertholet-Thomas A, Bultitude M, Capolongo G, Cerkauskiene R, Daudon M, Doizi S, Gillion V, Gràcia-Garcia S, Halbritter J, Heidet L, van den Heijkant M, Lemoine S, Knebelmann B, Emma F, Levtchenko E; Metabolic Nephropathy Workgroup of the European Reference Network for Rare Kidney Diseases (ERKNet) and eUROGEN. Cystinuria: clinical practice recommendation. Kidney Int. 2021 Jan;99(1):48-58.

[7] Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, Ward MD, Hu L. Cystinuria: genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis. 2019 Feb;47(1):57-66.

[8] Claes DJ, Jackson E. Cystinuria: mechanisms and management. Pediatr Nephrol. 2012 Nov;27(11):2031-2038.

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来源：医脉通肾内频道一点号1