摘要：慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有高度异质性，患者的生存期从数月到数十年不等，因此在确诊CLL后，对患者进行准确且全面的预后评估显得尤为重要。在12月7日至10日召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，部分关于CLL预后因素方面的研究成果公布，《肿瘤瞭望-

编者按：慢性淋巴细胞白血病（CLL）具有高度异质性，患者的生存期从数月到数十年不等，因此在确诊CLL后，对患者进行准确且全面的预后评估显得尤为重要。在12月7日至10日召开的2024年美国血液学会（ASH）年会上，部分关于CLL预后因素方面的研究成果公布，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京大学血液病研究所杨申淼教授，精选年会中重磅研究并进行精彩点评，旨在为业界同仁提供宝贵的参考与洞见。

01

复杂核型而非孤立TP53突变可预测靶向治疗时代慢性淋巴细胞白血病患者的总生存期

Complex Karyotype, but Not IsolatedTP53 mutation, Predicts Overall Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia Patients in the Era of Targeted Therapy（摘要号：583 ）

背景

尽管慢性淋巴细胞白血病（CLL）目前仍无法治愈，但自靶向疗法引入以来，其生存率已有所提高。化疗免疫治疗（CIT）时代的预后模型可能不适用于近十年来确诊的患者。本研究旨在评估过去10年间CLL患者的总生存（OS）以及预后因素的影响。

方法

我们对DFCI CLL数据库进行了回顾性分析。OS从CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）确诊开始计算，直至患者因任何原因死亡。采用Kaplan-Meier曲线估算OS率，并使用log-rank检验进行亚组分析。利用Cox比例风险模型评估预后因素对OS的影响。

结果

在数据库中的3528例患者中，本研究纳入了1339例在2013年至2023年间确诊且在治疗前已评估预后标志物的CLL患者。患者的中位确诊年龄为62.7岁（范围：23-92岁），60%为男性，29%为CLL国际预后指数（CLL-IPI）高危或极高危。598例（44.7%）患者接受了CLL治疗，其中77%接受了前线靶向治疗（BTK抑制剂、BCL2抑制剂和/或PI3K抑制剂），包括68例接受CIT的患者。

中位随访时间为58个月，5年OS率为94.3%。死亡的主要原因包括感染（24例患者，其中5例为COVID-19感染）、第二原发癌（23例患者，其中4例为治疗相关性髓系肿瘤）、疾病进展（18例患者）和心血管疾病（9例患者）。

根据CLL-IPI分层的患者显示，低风险、中风险、高风险和极高风险组的5年OS率分别为98.7%、95.2%、90%和87.6%。低风险组与中风险组之间无显著差异（P=0.43），但高风险组和极高风险组患者的死亡率更高（低风险组与高风险组比较、低风险组与极高风险组比较P均P=0.002；中风险组与极高风险组比较PP=0.01）、中风险组与高风险组（P=0.002）或极高风险组（P

对整体数据集进行单变量分析显示，所有CLL-IPI因素均与总生存期（OS）相关，包括年龄>65岁（PP=0.03）、β2微球蛋白（B2M）>3.5 mg/dL（PP=0.001）以及存在del(17p)和/或TP53突变的TP53异常（PP250 U/L（P=0.01）和ZAP-70表达（P=0.003）与较差的OS相关。而del(11q)、del(13q)、12号染色体三体、NOTCH1突变和白细胞计数对OS无影响。

在多变量分析中，年龄>65岁（HR：2.47，95%CI：1.57～3.88，P3.5 mg/dL（HR：2.06，95%CI：1.29～3.28，P=0.002）和TP53异常（HR：2.07，95%CI：1.3～3.32，P=0.002）是OS的重要预测因素。然而，当将CK纳入分析时，TP53异常的预测价值丧失（HR：0.98，95%CI：0.57～1.78，P=0.94）。CK（HR：2.92，95%CI：1.65～5.18，P65岁（HR：2.42，95%CI：1.42～4.1，P=0.001）和B2M>3.5 mg/dL（HR：2.04，95%CI：1.18～3.52，P=0.011）与OS显著相关。

结论

尽管靶向治疗改善了患者的预后，但CLL-IPI评估的高风险和极高风险患者的OS仍然较差。CK是影响OS的重要因素，而单独的TP53突变则不是。为了提高近三分之一CLL患者的预后，需要开发针对高风险和极高风险CLL的新型治疗策略。

02

IGHV未突变状态、低肿瘤溶解风险疾病和BRAF突变状态是MRD指导下的伊布替尼联合维奈克拉治疗时预测早期MRD应答者的因素：英国NCRI FLAIR研究报告

IGHV Unmutated Status, Low Tumor Lysis Risk Disease and BRAF Mutated Status Are Predictors for Early MRD Responders Treated with MRD Defined Ibrutinib with Venetoclax: Report of the UK NCRI FLAIR Study（摘要号：585）

引言

伊布替尼（I）是一种不可逆的Btk抑制剂，维奈克拉（V）是一种Bcl-2抑制剂，与化疗免疫治疗相比，两者在多项临床试验中均显示出对慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗效果的改善。V已被批准用于单独治疗CLL或联合I或CD20抗体治疗。I和V针对CLL中的两个关键病理生理途径，二者联合使用可产生协同作用机制。FLAIR研究报道，与FCR相比，微小残留病（MRD）指导下的I+V可改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在本分析中，我们确定了FLAIR研究中驱动CLL患者在使用I+V组合后实现早期与晚期MRD阴性的因素。

方法

FLAIR（ISRCTN01844152）是一项正在进行中的III期、多中心、随机、对照、开放、平行组试验，针对的是未经治疗的CLL患者。2017年7月，FLAIR试验进行了调整，增加了两个组别，即I单药治疗组和I+V组，与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）组进行比较。在I+V组中，I治疗2个月后，加入V，并在接下来的一个月内逐渐将剂量增加至400毫克/天，然后持续I+V联合治疗，最长可达6年。在加入V之前评估肿瘤溶解综合征（TLS）风险，并根据MRD的情况确定I+V的持续时间。在9个月时评估外周血（PB）和骨髓（BM）中的MRD，在12个月时评估外周血中的MRD，然后每6个月评估一次。如果外周血MRD阴性，则在3个月和6个月时分别在外周血和骨髓中重复检测。如果两者均为MRD阴性，则将最初MRD阴性的外周血检测时间视为达到MRD阴性的时间，治疗持续时间定义为该时间的两倍。因此，患者最早可以在2年时停止治疗。将早期达到MRD阴性（一年内）的患者与晚期应答（超过一年）或无应答（就MRD达标而言）的患者进行比较。采用标准方法进行临床因素、实验室因素和遗传因素对早期MRD应答实现情况的Logistic回归分析。

结果

在FLAIR研究的I+V组中，随机分配了260例患者。患者中，71.5%为男性，中位年龄为62岁（范围：55～67岁），31.2%的患者年龄超过65岁，41.9%的患者为Binet分期C期，69.6%的患者WHO体能状态评分为0分。在I减瘤治疗后和加入V之前，评估了所有患者发生TLS的风险。216例患者有免疫球蛋白重链可变区（IGHV）数据，其中47.3%的患者IGHV未突变（与种系序列的同源性≥98%），35.8%的患者IGHV突变，5%的患者为IGHV亚群2。分层荧光原位杂交（FISH）检测发现，17.3%的患者存在11q缺失，21.9%的患者存在12号染色体三体，20.0%的患者核型正常，33.5%的患者存在13q缺失。使用Illumina MiSeq平台进行DNA测序显示，突变频率为0.1%～18.8%，最常见的突变包括SF3B1（11.9%）、ATM（15.7%）、NOTCH1（11.1%）、MYD88（2.6%）、POT1（4.2%）、BRAF（5%）和RPS15（4.6%）。113例患者（43.4%）在1年末达到MRD阴性，另有21例患者（8.1%）在18个月时达到MRD阴性，10例患者（3.8%）在2年末达到MRD阴性。

采用包括年龄、性别、IGHV突变状态、11q缺失、12号染色体三体、13q缺失、正常核型、TLS风险、脾脏大小、β2微球蛋白、淋巴结大小、WHO体能状态评分、TP53、SF3B1、ATM、NOTCH1、MYD88、POT1、BRAF、RPS15、BIRC3、TRAF3、CREBBP、MED12、ARID1A、NOTCH2和FBXW7突变在内的多个预测变量，对早期达到MRD阴性的情况进行Logistic回归分析，结果显示，在低TLS风险组[低风险与中/高风险组的OR为1.82（95%CI：1.00～3.31），P=0.0484]、IGHV未突变组[突变与未突变的OR为0.44（95% CI：0.25～0.75），P=0.0026]和BRAF突变患者组[突变与无突变的OR为5.76（95% CI：1.20～27.70），P=0.0289]中，早期达到MRD阴性的比例较高。

结论

FLAIR试验表明，I+V在某些慢性淋巴细胞白血病（CLL）亚组中是一种实现早期MRD阴性的高效组合。TLS风险、IGHV未突变状态和BRAF突变是预测CLL患者接受该组合治疗后早期达到MRD阴性的因素。

03

低变异等位基因频率（VAF）的TP53突变不是接受靶向治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的不良预后标志物

Low Variant Allele Frequency (VAF)TP53 Mutation (mut) Is Not a Poor Prognostic Marker in CLL Patients Treated with Targeted Therapy（摘要号：587 ）

引言

TP53异常，包括TP53突变和/或染色体17p缺失[del(17p)]，长期以来被认为是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中最强的预后标志物。随着二代测序（NGS）敏感性和可重复性的提高，可以可靠地检测出低于传统变异等位基因频率（VAF）阈值5%～10%的低负荷TP53突变。随着技术的进步，欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议（European Research Initiative for CLL）提出了最新的建议，不再设定用于报告TP53变异的特定VAF阈值（Malcikova等人，2024）。然而，在CLL中，特别是在靶向治疗背景下，低VAF TP53突变的临床影响仍存在争议，以往研究结果存在冲突（Briegel等，2019；Pavlova等，2023）。

方法

我们对Dana-Farber CLL数据库进行了回顾性分析，以识别具有二代测序（NGS）和荧光原位杂交（FISH）数据的CLL患者。当这些检测在多个时间点进行时，我们选择首次检测来确定TP53状态。使用Kaplan-Meier方法估计从CLL诊断到一线治疗（TT1T）、从诊断到二线治疗（TT2T）以及总生存期（OS）的时间。采用log-rank检验比较TT1T、TT2T和OS的分布。为了控制干扰传统生存分析的保证时间偏倚，我们使用左截断来调整至首次NGS和/或FISH检测的时间。使用Cox比例风险模型来估计风险比（HR）和置信区间（CI）。

结果

共纳入964名具有NGS和FISH数据的患者（52%未接受治疗）。从CLL诊断到首次FISH和NGS检测的中位时间分别为13个月和23个月。191例（20%）患者存在TP53异常，包括77例同时存在TP53突变和del(17p)[TP53/del(17p)]，35例仅存在del(17p)，79例仅存在TP53突变。TP53的DNA结合域经常发生已知热点突变，包括R209fs*6、Y220C、R248W和R273H。在TP53/del(17p)组（26%）和仅TP53突变组（24%）中，存在多个TP53突变的患者比例相似。在多TP53突变组（51%）和单TP53突变组（49%）中，del(17p)的频率相似。对于仅TP53突变的患者，TP53突变的中位VAF为18%（1%～81%），而对于TP53/del(17p)的患者，中位VAF为29%（1%～91%）。在TP53异常的患者中，分别有28%、53%和18%的患者存在低VAF（

与未发生异常的患者相比，TP53异常的CLL患者具有未突变IGHV（62% vs. 47%）的比例和复杂核型（≥3种异常，45% vs. 10%）的比例显著更高，TT1T中位时间更短（1.2年 vs. 4.1年），10年OS（41% vs. 77%）也更短（P均PP=0.01），而低VAF组（93%）则无显著差异。

我们假设低VAF组与TP53 WT组之间结局无差异的原因在于靶向治疗改善了患者的预后。我们对207例初始接受BTK抑制剂（in=120）、Bcl-2（n=35）或靶向药物联合治疗（n=52）的患者进行了敏感性分析，排除了那些在接受靶向治疗的同时还接受了化疗免疫治疗的患者。TP53状态对OS和TT2T无影响。在接受一线靶向治疗的WT组、低VAF组和高VAF组之间，OS无差异。但高VAF组的TT2T更短（P

结论

TP53异常和高VAF TP53突变与较差的OS和TT1T相关。在接受靶向药物（58%为BTK抑制剂）作为一线治疗的患者亚组中，VAF TP53突变仍预示更短的TT2T。当这些患者接受靶向治疗作为CLL的初始治疗时，按TP53异常状态或10% VAF截断值分组的患者亚组之间在OS上无差异。

杨申淼教授总评

这三篇摘要均聚焦于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后因素探索。综合三篇摘要，我们可以看到一些已知的不良预后因素，如TP53基因突变、CK异常、IGHV未突变状态及低肿瘤负荷，同时也注意到了较少提及的BRAF突变。

01

TP53基因突变在摘要号587研究中显示出对诊断到开始治疗的时间、疗效持续时间和总生存都是不良预后因素。2023年ASH会议上，ERIC发布了关于VAF的研究成果，建议将TP53突变的临界值设为10%。摘要号587研究进一步验证了该阈值的合理性，并对低频突变（5%～10%）进行了评估，结果显示这些低频突变并不构成高风险。

02

当前CLL的治疗策略主要依据TP53异常和IGHV突变状态进行分层。尽管复杂核型（CK）异常在传统免疫化疗中的不良预后作用已被广泛认识，但其在新型药物治疗背景下的作用尚不明确。摘要号583研究通过一个包含77%接受新药治疗的大规模CLL患者队列，揭示了CK的不良预后效应甚至超过了TP53异常，强调了遗传不稳定性的重要性。

03

以往研究表明，在伊布替尼联合维奈克拉（IV）治疗方案下，IGHV未突变型患者的微小残留病（MRD）阴性转化速度比IGHV突变型患者更快。FLAIR研究设计了与MRD阴性转化速度有关的一个动态的IV治疗持续时间。摘要号585研究进一步确认了IGHV未突变型患者的快速MRD应答特点。然而，MRD与无疾病进展生存期（PFS）之间的关系尚不完全清楚。已知IGHV未突变型患者的PFS较差。FLAIR研究采用的独特设计——IGHV未突变型患者因更快速清除MRD从而进行了较短疗的IV治疗，其长期PFS影响得关注。此外，低溶瘤风险预示着MRD的迅速清除。值得注意的是，BRAF突变的影响被首次提及，突变患者达到MRD阴性的速度是非突变患者的5倍以上。未来，BRAF突变对PFS的具体影响仍需深入研究。

总之，随着治疗框架的不断更新，高危CLL的定义也在持续演变，这要求我们持续关注并探索新的预后指标及其对应的有效治疗决策。

杨申淼 教授

北京大学血液病研究所

主任医师、医学博士

北京大学血液病研究所主任医师

主要社会任职：
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤

受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
连续两届在国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）会议上作为特邀讲者发言
接受ASH News有关慢性淋巴细胞白血病相关内容采访

主持相关研究，发表相关研究成果

来源：肿瘤瞭望