摘要：12月16日，信达生物和礼来共同宣布，双方就礼来的非共价（可逆）布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂匹妥布替尼在中国大陆的权益达成以下合作协议：信达生物将负责匹妥布替尼的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责匹妥布替尼的研发和上市后医学事务相关工作。

PD-1抑制剂合作虽然受阻，但信达生物和礼来选择在BTK抑制剂上继续携手前行。

12月16日，信达生物和礼来共同宣布，双方就礼来的非共价（可逆）布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂匹妥布替尼在中国大陆的权益达成以下合作协议：信达生物将负责匹妥布替尼的进口、销售、推广和分销工作；礼来将负责匹妥布替尼的研发和上市后医学事务相关工作。

公开资料显示，礼来的匹妥布替尼于10月29日在国内获批上市，用于治疗既往接受过布BTK抑制剂的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。当前，已有5 款进口及国产同类药物在国内获批上市，除了匹妥布替尼，还有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼以及阿可替尼。

此外，国内BTK抑制剂的研发正如火如荼地进行中，赛诺菲的Tolebrutinib和Rilzabrutinib等多款BTK抑制剂已进入临床III期，首药控股的CT-1530等处于临床II期。在业内看来，BTK抑制剂研发火热的同时，新的市场格局也悄然发生变化。百济神州国际化的立足点主要在血液瘤领域，仅泽布替尼收入占2023年公司全部产品收入近60%。随着阿斯利康、礼来等竞争对手在临床试验中展现的出色数据，百济神州在BTK抑制剂领域面临的竞争压力日益增大。

BTK抑制剂大放异彩

群雄割据“后浪”奔涌

BTK是一种非受体酪氨酸激酶，BTK抑制剂通过作用于BCR信号通路，与BTK特异性结合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，达到对B细胞肿瘤发展的控制作用。在BTK抑制剂出现之前，淋巴瘤的治疗手段相对有限，主要依赖化疗、针对CD20的抗体治疗以及较少使用的放疗。

2013年，全球首款BTK抑制剂伊布替尼的问世，为B细胞恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展，标志着B细胞恶性肿瘤进入了无化疗时代。伊布替尼于2017年在中国获批上市，上市初期销售业绩强劲，曾连续多年保持高速增长。在中国市场，伊布替尼2021年取得销售额8.07亿元。但受到同类竞品上市和市场份额被挤压的影响，伊布替尼的销售业绩近年有所放缓，2023年其销售额同比下降，显示出市场竞争加剧的趋势。

此前，国内BTK抑制剂市场主要由伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼等药物主导，形成了“三足鼎立”的局面。2023年随着阿可替尼的获批，国内市场竞争升级为“四国争霸”的局面。

泽布替尼作为百济神州的代表产品，在2023年全年全球销售额达到了12.97亿美元，成为国产创新药中首个突破十亿美元销售额的里程碑，成功跻身全球生物制药领域的“重磅炸弹”药物行列。然而，随着更多药企竞相布局，BTK抑制剂的研发进展不断取得突破，百济神州的竞争对手正在用力扩大治疗范围，也让其在该领域面临更多的挑战压力。

除了伊布替尼和阿可替尼外，BTK抑制剂的“后浪”——礼来的匹妥布替尼也正在虎视眈眈。作为全球首个且唯一的非共价（可逆）BTK抑制剂，匹妥布替尼的获批进一步加剧了这一细分市场的竞争态势。

相比于第一代BTK抑制剂，第二代产品在脱靶不良反应方面总体来说具有较大改进。然而随着药物的广泛应用，患者的耐药也随之出现。前两代BTK抑制剂均采用共价机制，当患者的肿瘤产生耐药性突变之后，它们就无法与BTK共价结合，即使切换到另一种BTK抑制剂也是无效的。

礼来的第三代BTK抑制剂匹妥布替尼是一款口服、高选择性、可逆BTK抑制剂，通过广泛的氢键与ATP 结合位点附近的水分子和 BTK 残基相互作用，而不是与 C481 位点结合，显示出克服对共价 BTKI 耐药性的潜力，对野生型和 C481 获得性耐药突变型 BTK 均有抑制效果。匹妥布替尼作为国内首个获批的非共价BTK抑制剂，为复发或难治性MCL成人患者提供了新的治疗选择。

值得一提的是，礼来为了证明剂匹妥布替尼是BTK抑制剂中的“Best in class”，在BRUIN MCL-321研究中选择“以一敌三”，头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼。目前，匹妥布替尼在美国已经获批了MCL、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤3个适应症（两次加速批准）。礼来预计，2030年匹妥布替尼将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。

随着科技不断进步和新药研发能力的显著提升，新一代的BTK抑制剂相继获批上市，并在靶向性、化合物的优化，以及减少药物间相互作用等方面取得了显著进步，BTK抑制剂全球销售额呈快速增长趋势。

据弗若斯特沙利文预计，随着肿瘤患者人数增加以及该药的适应症不断扩大，2025年全球BTK抑制剂的市场规模有望达到200亿美元，2030年有望达到261亿美元。其中，中国市场自2017年伊布替尼获批上市后快速增长，预计2025年市场规模将达到131亿元，并将于2030年扩大至225亿元。

中国BTK抑制剂市场规模（来源：Frost&Sullivan）

BTK抑制剂的治疗潜力和广阔前景吸引了众多制药企业和研发机构积极参与研发。目前，国内至少有20款BTK抑制剂产品已进入临床研究阶段，其中首药控股、恒瑞医药以及和正医药的进展较为领先。在仿制药方面，伊布替尼的核心专利将在2026年12月28日到期，国内已有至少10家企业布局伊布替尼的仿制药。届时，原研药、国产创新药和国产仿制药将同台竞争，以及在国内集采政策的推动下，BTK市场格局将发生巨大变化。

业内普遍认为，泽布替尼作为百济神州的拳头产品，其销售增长对公司至关重要。然而，随着新竞争者的加入和新药的陆续上市，百济神州在BTK抑制剂领域面临日益激烈的市场竞争。匹妥布替尼在中国市场的上市，无疑将对伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼的市场份额构成挑战，其能否在中国市场成功切分市场份额，值得关注。

PD-1跌宕，双抗消失

九年合作得失相伴

匹妥布替尼最初 Redx Pharma 研发，2017年7月，Loxo Oncology以4000万美元的价格将尚处于临床前阶段的匹妥布替尼买入。2019 年 1 月，礼来斥资 80 亿美元收购 Loxo Oncology，从而将匹妥布替尼纳入其产品管线。2022 年 3 月，信达生物以 4500 万美元的首付款获得匹妥布替尼在中国的商业化权益的优先谈判权。

信达生物与礼来堪称医药界一对模范搭档，此次牵手完成匹妥布替尼中国市场的商业化，并非两家公司的第一次合作。追根溯源，两者的第一次“牵手”发生在九年前。

2015年3月，信达生物与礼来就首次宣布在肿瘤领域达成合作，包括将在中国共同开发和商业化PD-1产品信迪利单抗，礼来将向信达生物支付5600万美元首付款，以及高达4亿美元的里程碑付款。这一“里程碑”事件也被业内视为中国Biotech发展的标志性事件之一。

2020年8月，双方扩大信迪利单抗全球战略合作，礼来获得该药物在中国以外区域的独家许可，并计划将其推向美国和其他地区市场。信达生物获得2亿美元的首付款和8.25亿美元的开发和销售里程碑付款，另外还将收到两位数比例的净销售额提成。

看似皆大欢喜的合作局面，在2022年急转直下。2022年3月，信达生物在港交所发布公告称，美国FDA未批准信迪利单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的新药上市申请。在此前的监管会议上，FDA曾经表示，信达生物/礼来在试验结束前没有咨询监管机构的意见就提交了申请，并且在申请的过程中没有与监管机构（FDA）进行持续沟通。

随即，信达生物方面表示将与礼来评估信迪利单抗于美国的下一步行动。显然，本次海外申报上市遇阻，让信迪利单抗的海外市场布局产生了更多的不确定性。双方合作逐渐变得摇荡，2022年11月，礼来在递交的2022年三季度SEC文件中宣布与信达生物在2020年签订的授权合约终止，将信迪利单抗在中国区以外地区的全球权益交还给信达生物。

虽然信达生物从礼来方面收回了PD-1的海外权益，但是其他关于信迪利单抗产品与礼来方面的合作，比如联合治疗、新适应症的探索研发管线仍在继续推进中。

另外，截至目前，信达与礼来的合作还有很多。

在双特异性抗体领域，2015年10月，信达生物和礼来双方达成了三款双特异性抗体药物的全球开发合作协议，里程碑付款总金额超过10亿美元，是当时国内创新药金额最大的一次国际合作。

三款双抗分别为IBI-318（PD-1/PD-L1）、IBI-319（PD-1/4-1BB）和BIB-321（PD-1/TIGIT），这三款双特异性抗体均围绕PD-1靶点进行开发，显示了信达生物在PD-1领域的深度布局和多点开发的战略意图。

然而，如今在信达生物产品管线中已经搜寻不到IBI-318的身影。IBI-319在2020年IND获批，2021年进入临床1期，适应症为恶性肿瘤，而在2022年年报的管线进展中消失，IBI-321也是同样如此。

2019年8月，信达生物和礼来达成合作，在中国共同开发和商业化礼来开发的一款在研胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂IBI362，适用于2型糖尿病和减重。截至信达2022年半年报数据披露，这款产品正处于2期临床向2期/3期关键性临床阶段推进中。

2022年3月，由礼来研发的雷莫西尤单抗（商品名：希冉择）在中国地区获批，信达生物方面也从礼来获得了产品在中国的独家商业化权利，全权负责希冉择（雷莫西尤单抗）的定价、 进口、 营销、分销和销售推广。同时，礼来授予信达生物在中国大陆进口、销售、推广和分销全球首个且唯一的不限癌种用于治疗RET基因融合实体瘤的RET抑制剂塞普替尼（Selpercatinib）获批后独家商业化权利。

此外，礼来与信达生物就匹妥布替尼片在中国大陆的商业化达成合作授权，也是双方深化肿瘤领域的再一次的合作。不难看出，礼来与信达生物双方合作仍在继续不断地加深，从市场角度来看，国内药企与跨国药企间的分分合合都已成为业内常态，这也是一种双赢的模式。

如果将一家生物医药企业比作“马车”，创新能力就是前行领路的马，而商业化能力就是保证马车持续向前的车轮，两者都不应该被忽视。在全球化的市场背景下，无论是寻求转型，坚定走独立自主的发展道路，还是寻求商业化路径最短的“抱团”面对市场挑战，本土企业都将在与跨国药企的市场交锋和融合中升级迭代。

来源：医药经济报