摘要：对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）是一种常用解热镇痛药物。治疗剂量下的APAP具有很好的疗效，但一旦摄入过量可引发肝毒性。本文整理了APAP肝毒性的临床表现和风险评估及治疗要点，以飨读者。

导语

肝毒性的形成机制

一般认为APAP所引起的原发性肝细胞毒性主要是因为在药物的生物转化过程中产生较大的自由基代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI）。APAP进入人体后，小部分在细胞色素P450依赖的CYP作用下，转化为活性中间代谢产物，即NAPQI，该产物与肝脏大分子形成不可逆共价结合。因此，在合理治疗剂量下，APAP不会产生肝毒性。但当大剂量服用时，由于原代谢饱和，谷胱甘肽（GSH）耗竭，多余的NAPQI与肝细胞蛋白结合并抑制其活性，出现肝损伤。

图1 APAP毒性机制及乙酰半胱氨酸的作用机制

危险因素

各种因素主要通过影响APAP的代谢途径来增加肝毒性风险。

➤过量服用

过度服用，摄入大剂量APAP可导致活性代谢物NAPQI生成增加（图1），当主要代谢途径达到饱和时，这种情况会加剧，从而增加肝毒性风险。

➤酶诱导剂

诱导细胞色素P450（CYP）酶CYP2E1活性的药物，如卡马西平或异烟肼，理论上可增加NAPQI的产生并加剧肝毒性。

➤GSH耗竭

NAPQI的解毒依赖于GSH水平。禁食、营养不良或厌食症患者由于GSH水平较低，发生毒性的风险增加。

➤长期饮酒

长期饮酒的慢性酒精摄取可能与APAP过量后的肝毒性风险增加有关，可能由CYP2E1的诱导作用或营养不良和GSH储备减少所致。

➤其他

其他潜在风险因素包括基因、代谢相关脂肪性肝病等。

APAP中毒的临床表现

在过度摄入APAP之后不良反应的发生分为几个不同的临床阶段。

第1阶段：APAP过度摄入24h内，可伴有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食、嗜睡等不适症状。

第2阶段：APAP过度摄入后的24～72h为潜伏阶段。通常没有明显的阳性体征，但亚临床和生化指标显示开始出现肝毒性。肾毒性和少尿可能在此阶段进一步发展。

第3阶段：APAP过度摄入后的72～96h形成肝损伤阶段，出现明显肝细胞坏死。阳性体征和症状根据肝损伤的严重程度而变化，如果及时进行干预治疗，可减少肝细胞的死亡。

第4阶段：APAP过度摄入后4d至2周内，约70%的患者在急性肝衰竭后存活并进入恢复期。大多数患者在7d内可完全恢复，严重的患者恢复可能稍慢。

风险评估

生物标志物有助于评估肝毒性风险、治疗需求和治疗效果。通常用于指导管理APAP过量的检测有：血清APAP浓度，肝功能检测[尤其是丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）]和国际标准化比值（INR）。Rumack-Mathew列线图是评估单次急性服用APAP后肝毒性发生风险的有效工具。

治疗

N-乙酰半胱氨酸 （N-acetylcysteine,NAC）是治疗APAP中毒的主要药物。NAC通过补充半胱氨酸来恢复GSH水平，半胱氨酸是GSH合成的限速因子。这使得NAPQI得以解毒，并在大多数情况下预防肝毒性。在摄入后8小时内给予NAC，发生肝毒性的风险显著降低。口服或静脉注射NAC均有效，但静脉给药目前更常用，并且在有可能影响口服吸收的因素（包括呕吐、胃肠道疾病或肝衰竭证据）时具有优势。

参考资料：

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来源：医脉通肝脏科一点号