摘要：人表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌的发生发展中扮演着重要角色，作为大分子单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发热点之后，近年来，众多抗体偶联药物（ADC）也将HER2作为靶点。ADC的常见耐药机制可总结四类——抗体介导的耐药、药物转运受损、溶
人表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌的发生发展中扮演着重要角色，作为大分子单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发热点之后，近年来，众多抗体偶联药物（ADC）也将HER2作为靶点。ADC的常见耐药机制可总结四类——抗体介导的耐药、药物转运受损、溶酶体功能破坏和有效载荷相关的耐药[1]。然而，在HER2表达的乳腺癌中，使用ADC治疗也可发生与HER2靶点相关的几种耐药机制。
△乳腺癌常见的ADC耐药机制（图源：参考文献[1]）
一、HER2结合受损
HER2结合受损是导致ADC耐药性的一个重要机制。这种结合受损可能由多种因素引起，严重影响了ADC的治疗效果。
首先，HER2的可溶性截断胞外域（由HER2脱落产生）的生成，会导致HER2的胞内域（如p95HER2）的残留[2]。高水平的p95HER2与曲妥珠单抗耐药相关，而且同样可以导致T-DM1药物敏感性降低。这是因为p95HER2的存在可能干扰了ADC与HER2的正常结合，从而减少了药物的有效递送。
其次，膜结合型糖蛋白黏蛋白4（MUC4）也被认为是T-DM1耐药的一个来源。肿瘤坏死因子α（TNFα）诱导的MUC4上调，会通过掩盖曲妥珠单抗的表位，损害ADC的结合并抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。在临床试验中，MUC4阳性的肿瘤与不利的无病生存期（DFS）相关，进一步证实了MUC4在T-DM1耐药中的临床相关性[3]。通过沉默MUC4可以恢复对T-DM1的敏感性，这表明MUC4的调控可能是克服耐药性的一个潜在策略。
二、HER2异质性
HER2异质性是指同一肿瘤内HER2表达或扩增状态的不同，这是HER2+乳腺癌中ADC耐药的另一个重要机制。HER2异质性可以通过荧光原位杂交（FISH）等技术进行识别，表现为HER2扩增的肿瘤细胞比例在5%至50%之间，或存在HER2阴性的肿瘤区域[4]。
HER2异质性在HER2低级别扩增和HER2表达模糊的乳腺癌中更为常见。T-DM1在面对具有HER2异质性的肿瘤时，疗效有限。在KRISTINE试验中，没有HER2异质性的患者对T-DM1治疗有反应，而在探索性生物标志物分析中，HER2异质性肿瘤的病理完全缓解（pCR）率较低[5]。此外，一项针对早期乳腺癌患者的II期试验也表明，HER2异质性与T-DM1耐药相关，其中HER2非扩增细胞的比例是关键因素[6]。
HER2异质性不仅影响ADC的疗效，还可能与染色体不稳定性和染色体非整倍体相关。染色体非整倍体是癌症中多药耐药的一个已知原因，也是预后不良的一个指标。因此，HER2异质性可能通过促进染色体非整倍体的形成，进一步加剧T-DM1的耐药性[7]。
三、HER2下游信号通路失调
PI3K/Akt和mTOR信号通路是与癌症发展相关的重要HER2下游通路。该通路的上调是抗HER2治疗耐药的一个已知机制。
在该通路中，首先，PTEN是肿瘤抑制基因，作为该通路的负调控机制。在T-DM1耐药的BT-474M1细胞中，PTEN呈表达降低状态。体外研究显示，使用PI3K抑制剂GDC-0941能够重新使T-DM1耐药的BT-474M1细胞敏感[8]。再者，该通路中的PIK3CA突变与早期HER2+/激素受体+乳腺癌的不良预后显著相关[9]。然而，在晚期HER2+乳腺癌中，PIK3CA突变状态对T-DM1治疗的无进展生存期（PFS）的影响存在矛盾结果。EMILIA、TH3RESA等研究显示，T-DM1作为二线或后线治疗，PIK3CA突变状态对T-DM1治疗的临床疗效影响不显著[10-11]。研究者认为这可能由于对于经过多线治疗的患者，同时发生HER2扩增和PIK3CA突变的肿瘤比例较小。
此外，其他酪氨酸激酶与HER2共享的下游信号通路异常也可能导致T-DM1耐药。例如，（1）HER3配体heregulin（NRG-1b）在某些细胞系中通过诱导HER2-HER3异二聚化并激活下游PI3K信号通路，降低了T-DM1的细胞毒性[12]；（2）ROR1阳性细胞比ROR1阴性细胞表现出更高的T-DM1耐药性。ROR1过表达由T-DM1治疗诱导，并通过Hippo/YAP通路和干细胞性及自我更新特性的增加导致T-DM1耐药[13]。（3）YES1是非受体酪氨酸激酶，其扩增导致对包括T-DM1在内的HER2靶向药物的耐药，添加YES1抑制剂可以使耐药细胞恢复HER2敏感性[14]。
四、HER2不稳定性
HER2对于ADCs被运输到溶酶体至关重要，因为ADCs在溶酶体中经历降解并释放细胞毒性载荷。然而，HER2存在内吞缺陷，导致快速循环，这影响了ADCs的有效运输。在T-DM1耐药的JIMT-1细胞中，由于内体回收过多，溶酶体转运不足，更多的ADCs被转移到回收途径并返回细胞膜，而不是被运输到溶酶体[15]。
此外，HER2的膜稳定性和信号传导与热休克蛋白90（HSP90）伴侣密切相关。HER2+乳腺癌细胞上过度活跃的HER2需要HSP90的伴侣作用来维持其稳定性，而抑制HSP90则促进HER2经历泛素依赖的降解。不可逆的酪氨酸激酶抑制剂如奈拉替尼已被证明可以通过从HER2上解离HSP90并触发泛素化来诱导HER2的内体-溶酶体内吞作用[16]。这种机制被进一步应用于提高ADC的效力，例如不可逆的泛HER激酶抑制剂（如奈拉替尼、阿法替尼）与T-DM1联合使用。这种联合疗法在体外增强了T-DM1的活性，并在一项临床试验（NCT01494662）中得到验证，该试验中的一名HER2扩增型乳腺癌患者在T-DM1进展后使用该联合疗法表现出部分缓解[17]。
△乳腺癌ADC相关的HER2耐药机制（图源：参考文献[1]）
综上所述，HER2+乳腺癌中ADC耐药性的产生涉及多个复杂机制。为了克服这些耐药性并提高治疗效果，需要深入研究这些机制的分子基础并开发相应的干预策略。通过联合使用多种靶向疗法、开发新型ADC和其他类型的靶向疗法，以及深入研究HER2不稳定性的分子机制等措施，有望为HER2+乳腺癌患者提供更加有效的治疗方案并改善其预后。
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来源：肿瘤瞭望
