【Nature子刊】Genentech重磅研究：TIGIT与PD-L1联合阻断，肿瘤治疗的新希望

摘要：阻断免疫检查点PD-1和TIGIT，已在小鼠肿瘤模型和人类癌症患者中显示出活性。虽然这些共抑制受体可以通过调节与之相关的共刺激受体CD28和CD226来限制CD8 T细胞的信号传导，但联合阻断PD-1和TIGIT所产生的功能性后果仍鲜为人知。在小鼠肿瘤模型中，

【导读】阻断免疫检查点PD-1和TIGIT，已在小鼠肿瘤模型和人类癌症患者中显示出活性。虽然这些共抑制受体可以通过调节与之相关的共刺激受体CD28和CD226来限制CD8 T细胞的信号传导，但联合阻断PD-1和TIGIT所产生的功能性后果仍鲜为人知。在小鼠肿瘤模型中，团队发现联合阻断会引起肿瘤抗原特异性CD8 T细胞的CD226驱动克隆扩增。

2024年12月16日，Genentech公司Ira Mellman团队在期刊《Nature Cancer》上发表了题为“TIGIT and PD-L1 co-blockade promotes clonal expansion of multipotent, non-exhausted antitumor T cells by facilitating co-stimulation”的研究论文。研究结果表明，PD-1和TIGIT抑制有助于形成引流淋巴结中对肿瘤有反应的CD8 T细胞谱系，并决定它们在肿瘤中的免疫命运，从而提高治疗效果。对临床试验样本的分析表明，类似的机制也可能发生在癌症患者身上。

TIGIT与PD-1阻断

在CD8肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，TIGIT和PD-1的表达高度相关。PD-1主要调节CD28的协同刺激，而TIGIT和PD-1则共同调节CD226的功能，CD226是TIGIT的激活反受体。PD-1的表达除了表示衰竭或致力于衰竭外，还可能反映T细胞的活化状态。检查点阻断，尤其是TIGIT单独阻断或与PD-1联合阻断的作用，能在多大程度上重新编程已致力于衰竭途径的CD8 T细胞，或阻止发展过程中对衰竭的承诺，仍然是一个关键的未知数。

为了回答这些问题，团队采用了一种多室、多组学单细胞方法，分析了超过245,000个T细胞。团队不仅研究了dLNs和肿瘤中CD8 T细胞的特征，还研究了血液中CD8 T细胞的特征。对这3个关键组织间隙的取样，有助于深入了解TIGIT和PD-1阻断对T细胞命运决定的空间和时间影响。

抗PD-L1和抗TIGIT可不同程度地重塑CD8 T细胞轨迹

使用抗-TIGIT疗法后，血液中的gp70 Ccl5细胞会迁移到肿瘤中，并在肿瘤中形成Ccl5.2表型。Ccl5.2细胞分化成Cytotox.2细胞，Cytotox.2细胞再分化成其他细胞毒性和有丝分裂（前体衰竭）表型。与抗TIGIT和联合治疗相比，抗PD-L1和FTY720治疗的gp70 Cytotox.2细胞向其他表型的分化程度更高。这些结果表明，抗TIGIT特别是联合治疗可促进以肿瘤特异性Ccl5.1 T细胞涌入为特征的免疫反应，而抗PD-L1和FTY720治疗则主要表现为肿瘤中已有的Cytotox.2 T细胞的分化。

抗TIGIT和/或抗PD-L1治疗后，CT26肿瘤小鼠组织内和组织间的CD8 T细胞集群关系。

CD8 T细胞集群与替拉戈单抗加阿替珠单抗+治疗反应的关系

由CCL5、CXCR3和CXCR6平均表达量组成的复合基因特征得分，在CITYSCAPE患者中明显高于非应答者。与P+A相比，T+A治疗患者的高基因特征得分与良好的OS HR相关，而低特征得分与OS受益无明显关系。根据基因特征得分的高低对患者进行分类显示，与基因特征得分低的患者相比，基因特征得分表达高的T+A患者的OS有所改善。在阿特珠单抗单药治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的3期OAK研究中，复合基因特征得分也与无进展生存期和OS的改善有关。

人类CD8 T细胞集群和基因特征，与替拉戈单抗和阿特珠单抗临床反应的关系。

总结

1. PD-1和TIGIT的作用：PD-1和TIGIT在dLNs和肿瘤中都指导T细胞命运，T细胞的活化、扩增和分化始于dLNs，而最终决定Teff或Tex细胞的进展则发生在肿瘤中。

2. 血液中的T细胞群：综合疗法后，血液中主要表现为单一的CD8 T细胞群（Ccl5.1群），这些TCR克隆型在dLNs中扩增，并在肿瘤中发现。

3. PD-1和TIGIT抑制效果的差异：两者都促进肿瘤特异性T细胞从Tscm区向dLNs中的Ccl5.1过渡细胞群的分化，但抗PD-L1治疗也显示了向Cytotox.1表型的分化，而抗TIGIT和联合治疗则显示了从Ccl5.1表型向其他表型广泛分化的第二阶段。

4. Tscm和Tpex细胞作为治疗靶点：Tscm或Tpex细胞被认为是PD-1-PD-L1靶向免疫疗法的靶点，也可能是PD-L1-TIGIT联合疗法的靶点。

5. 联合疗法对前体细胞群的作用：抗-PD-L1-抗-TIGIT联合疗法对前体细胞群起作用，这些细胞群可能是由dLNs中的Slamf6簇以及随后肿瘤中的Ccl5.1和Ccl5.2簇定义的。

6. 联合疗法的临床意义：联合疗法产生的高质量抗肿瘤T细胞能在抑制较少的环境中发挥效应功能，可能为更多患者带来比单独使用抗PD-(L)1更好的临床获益。

7. 联合治疗策略的潜力：利用抗TIGIT和抗PD-L1等联合治疗策略来驱动这两种机制，可能会实现更持久的反应和更好的生存结果。

参考资料：

1.Mellman, I., Chen, D. S., Powles, T. & Turley, S. J. The cancer-immunity cycle: indication, genotype, and immunotype. Immunity 56, 2188–2205 (2023).

2.Chiang, E. Y. & Mellman, I. TIGIT–CD226–PVR axis: advancing immune checkpoint blockade for cancer immunotherapy. J. Immunother. Cancer 10, e004711 (2022).

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