摘要：在当今全球健康领域，肥胖问题已成为不容忽视的严峻挑战。随着生活方式的改变和饮食结构的变化，肥胖人数急剧攀升。肥胖不仅影响个人形象，更是糖尿病、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病和精神疾病等的重要危险因素，也给社会医疗体系造成了沉重负担。因此，深入研究肥胖的成因及
编者按：在当今全球健康领域，肥胖问题已成为不容忽视的严峻挑战。随着生活方式的改变和饮食结构的变化，肥胖人数急剧攀升。肥胖不仅影响个人形象，更是糖尿病、心血管疾病、癌症、神经退行性疾病和精神疾病等的重要危险因素，也给社会医疗体系造成了沉重负担。因此，深入研究肥胖的成因及调节机制对于预防和治疗肥胖及其相关疾病具有至关重要的意义。在2024年EASD年会上，法国波尔多大学Magendie神经中心的Daniela Cota教授、加拿大马斯特大学代谢、肥胖和糖尿病研究中心的Gregory R. Steinberg教授和圣地亚哥德孔波斯特拉大学生理学系的Ruben Nogueiras教授围绕肥胖的成因及机制这一主题分享了自己的研究成果。本刊撷取三位教授主题演讲的重点内容与读者分享。
下丘脑对能量过剩的反应在能量平衡调节中的作用
法国波尔多大学Magendie神经中心的Daniela Cota教授介绍了能量过剩时下丘脑对能量平衡的调节及相关研究。她表示，大脑对能量过剩的反应是一个复杂的过程，涉及能量存储、使用以及营养、激素和神经信号等多个方面，具体表现为大脑结构、功能的变化以及大脑与外周的交互改变。已有研究取得了一些重要发现。例如，基质辅助激光解析电离质谱（MALDI） 技术揭示了饮食对大脑成分的影响，在普通饮食和高脂饮食下，下丘脑的磷脂等成分含量发生变化，且高脂饮食16周后恢复普通饮食，大脑成分有一定程度的逆转[1]。
小胶质细胞作为大脑的免疫细胞，在大脑生理过程中发挥着关键作用（图1），包括突触重塑、神经元功能、髓鞘形成等，还参与监视、吞噬、释放可溶性因子，并参与炎症、组织修复、血脑屏障通透性和血管生成等。高脂高糖饮食会诱导炎症，短期高脂饮食喂养会改变小胶质细胞与神经元的相互作用以及下丘脑小胶质细胞激酶活性。其中，mTORC1作为代谢变阻器，在高脂饮食诱导下丘脑小胶质细胞激酶活性切换中发挥重要作用，并且小胶质细胞的mTORC1会促进肥胖的发生发展[2-4]。
图1. 小胶质细胞在大脑生理过程中发挥着关键作用
另外，胆汁酸被发现是一种新的外周到大脑的调节信号。减重手术后，患者的循环胆汁酸升高。饮食诱导的肥胖会改变下丘脑胆汁酸-TGR5系统。而研究表明，下丘脑胆汁酸-TGR5信号传导对预防肥胖具有保护作用[5]。
类泛素化修饰对葡萄糖代谢的调节
圣地亚哥德孔波斯特拉大学生理学系的Ruben Nogueiras教授在演讲中介绍了类泛素化修饰（Neddylation）在葡萄糖代谢调节中的作用及相关研究。蛋白质翻译后的修饰对于细胞功能和生理过程的调控至关重要，其中类泛素化修饰作为一种重要的修饰过程受到了广泛关注。类泛素化修饰是指神经前体细胞表达发育下调基因8（NEDD8）与靶蛋白共价结合的过程[6]。该过程涉及一系列酶的参与，包括NEDD8激活酶（E1）、NEDD8结合酶（E2）以及底物特异性酶（E3）。NEDD8会与多种蛋白质结合，进而影响它们的功能，因此，在癌症治疗领域，抑制类泛素化修饰被视为一个潜在的靶点[7]。
在葡萄糖代谢方面，肝脏中的类泛素化修饰呈现出一些有趣的变化。当禁食24小时后，肝脏的类泛素化修饰增加，表现为NAE1、Cullins、NEDD8等蛋白的水平升高。同样，在热量限制的情况下，也观察到了肝脏的类泛素化修饰增加。进一步研究发现，在热量限制条件下，抑制类泛素化修饰能够降低葡萄糖水平，但却不改变葡萄糖耐量或胰岛素敏感性。
Ruben Nogueiras教授介绍，类泛素化修饰对于血糖调节激素也有重要影响（图2）。在肾上腺素诱导的高血糖情况下，抑制类泛素化修饰可以减少血糖升高；对于糖皮质激素诱导的高血糖，抑制类泛素化修饰同样能够起到降低血糖的作用。此外，在2型糖尿病患者中，类泛素化修饰呈现升高的状态，具体表现为NAE1和NEDD8蛋白水平的升高，以及相关蛋白表达的改变，并且这些变化与疾病的严重程度存在一定的相关性。
图2. Neddylation对血糖调节激素有重要影响
在类泛素化修饰与葡萄糖代谢的相关研究中，还涉及到了关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）。Ruben Nogueiras教授表示，PCK1是葡萄糖生成的关键酶，类泛素化修饰会导致PCK1的结构发生变化。在功能方面，野生型PCK1能够恢复肝细胞中PCK1的活性，然而三重突变型PCK1（K278R-K342R-K387R）则无法恢复PCK1的活性，在PCK1肝脏免疫缺陷小鼠中，三重突变型PCK1也不能恢复葡萄糖水平。
生长分化因子15（GDF15）：新兴生物学和治疗应用
加拿大马斯特大学代谢、肥胖和糖尿病研究中心的Gregory R. Steinberg教授分享了GDF15在体重调节与能量代谢中的作用及其研究进展。在全球肥胖及糖尿病、心血管疾病等相关疾病日益严峻的大背景下，体重调节机制的研究显得愈发关键。GDF15在这一领域崭露头角，其作用及相关研究备受关注。
体重减轻时机体会出现能量消耗适应性降低的情况，这为体重维持带来了挑战，GDF15在其中扮演着重要角色[8]。其作用机制主要是通过与受体GFRAL结合，抑制食物摄入，并可能通过GFRAL-βAR信号通路刺激能量消耗（图3）[9]。这一过程涉及下丘脑神经元活动的调节，如ARC核中神经元相关信号分子的变化，进而影响胃排空、食物偏好等，最终实现减少能量摄入和降低肥胖发生的效果。
图3. GDF15可以预防能量消耗降低
多项实验研究进一步揭示了GDF15的作用特点。与热量限制相比，慢性GDF15干预在高脂和果糖饮食的小鼠研究中表现更优，能更大程度降低体重，促进脂肪组织优先减少，改善胰岛素敏感性，且能防止能量消耗降低，无论上午还是下午喂食，都能促进能量消耗和体重减轻，同时抑制食欲。然而，GDF15促进体重减轻并非通过棕色脂肪组织，而是通过增强骨骼肌中控制无效循环和脂肪酸氧化的转录程序，增加肌肉中钙刺激的氧消耗，以及阻止肌肉能量消耗减少来实现。
不过，Gregory R. Steinberg教授也表示，关于GDF15的研究还有一些关键问题尚待解决。例如，慢性GDF15干预治疗是否比单独热量限制更大程度降低体重的长期效果和适用范围仍需明确；GDF15维持能量消耗的具体作用组织还不完全清楚，尽管已发现其对骨骼肌的作用，但仍可能涉及其他组织的协同作用；GDF15的生理配体也有待进一步研究。
此外，GDF15与其他因素也存在关联。如它与AMPK激活剂等相关，可能参与葡萄糖、脂质代谢调节，二甲双胍等药物可能通过相关途径影响GDF15。同时，口服脂肪酸如油酸、亚油酸、亚麻酸等可增加GDF15表达，尤其是亚麻酸可增加肾脏GDF15表达，并在不同肾脏组织部位有不同的表达变化。
总结
要揭示肥胖的成因和机制涉及多个层面和领域的研究。Daniela Cota、Ruben Nogueiras和Gregory R. Steinberg三位教授在2024年EASD年会上分别介绍了能量过剩时下丘脑对能量平衡的调节机制，包括小胶质细胞在其中的关键作用以及胆汁酸作为新的外周到大脑的调节信号，GDF15在体重调节与能量代谢中的重要作用以及类泛素化修饰在葡萄糖代谢调节中的作用等。这些研究为我们深入理解肥胖的成因及调节机制提供了重要线索，也为未来制定肥胖及相关疾病的治疗和预防策略奠定了基础，但仍需要进一步的研究和探索来完善相关理论和应用。
参考文献
1.Sighinolfi G, et al. Sci Rep. 2021 Oct 4;11(1):19664.
2.Paolicelli RC, et al. Neuron. 2022 Nov 2;110(21):3458-3483.
3.Thaler JP, et al. J Clin Invest. 2012 Jan;122(1):153-62.
4.Valdearcos M, et al. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):185-197.e3.
5.Castellanos-Jankiewicz A, et al. Cell Metab. 2021 Jul 6;33(7):1483-1492.e10.
6.Zhao Y, et al. Antioxid Redox Signal. 2014 Dec 10;21(17):2383-400.
7.Zheng YC, et al. J Hematol Oncol. 2021 Apr 7;14(1):57.
8.Gerstein HC, et al. Diabetes Care. 2017 Feb;40(2):280-283.
9.Yang L, et al. Nat Med. 2017 Oct;23(10):1158-1166.
来源：国际糖尿病
