2024 SABCS口头报告︱恒瑞创新药瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的研究结果发布

摘要：2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。期间，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授在全体大会环节（General Session）中以口头报告的形式发布了“HER2靶向抗体偶联药物（ADC）SHR-A1811

转自：恒瑞医药

2024年第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于12月10日至13日在美国圣安东尼奥举行。期间，复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授在全体大会环节（General Session）中以口头报告的形式发布了“HER2靶向抗体偶联药物（ADC）SHR-A1811（注射用瑞康曲妥珠单抗）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的研究：一项前瞻性、随机、开放标签、Ⅱ期试验”（GS1-04）的数据。该研究结果表明[1]，SHR-A1811在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中，显示出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性，为优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略提供了新思路。

2024 SABCS现场图：李俊杰教授在现场进行口头报告

研究背景

新辅助治疗常规推荐用于Ⅱ期和Ⅲ期HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）。抗体偶联药物（ADCs）在HER2阳性转移性乳腺癌中表现出显著的疗效[2-5]。抗HER2 ADCs也在新辅助治疗领域中探索。

SHR-A1811（注射用瑞康曲妥珠单抗）是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体药物偶联物，拟用于HER2表达或突变的晚期实体瘤的治疗。SHR-A1811可特异性结合肿瘤细胞表面上的HER2，随后偶联物被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，通过携带的载药在肿瘤细胞内产生药物作用，诱导肿瘤细胞的凋亡。在SHR-A1811用于经多线治疗的HER2过表达或突变的晚期实体瘤的国际I期研究中，SHR-A1811表现出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性[6]。此I期研究于2024年SABCS会议更新生存随访数据，HER2阳性乳腺癌中位无进展生存期（mPFS）达20个月，客观缓解率（ORR）达79.1%；HER2低表达乳腺癌mPFS达11个月，ORR达62.0%；仅在2.6%患者中发生间质性肺病[7]。

研究方法

这是一项开放标签、随机、Ⅱ期临床研究，共纳入了265例年龄≥18岁、临床分期为Ⅱ/Ⅲ期的HER2阳性早期或局晚期乳腺癌患者。患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：

● SHR-A1811单药组：接受SHR-A1811单药治疗（4.8mg/kg，第1天，每3周静脉滴注一次），共8个周期；

● SHR-A1811联合吡咯替尼组：接受SHR-A1811联合吡咯替尼（240mg，每日口服一次），共8个周期；

● PCbHP组：接受白蛋白紫杉醇（100mg/m2，第1天、第8天和第15天静脉滴注，每28天为一个周期）联合卡铂（AUC 1.5，第1天、第8天和第15天静脉滴注，每28天为一个周期）、曲妥珠单抗（首次剂量8mg/kg，后续剂量6mg/kg，每3周静脉滴注一次）和帕妥珠单抗（首次剂量840mg，后续剂量420mg，每3周静脉滴注一次），共6个周期。

研究主要终点为意向治疗人群（ITT）的病理完全缓解（pCR，ypT0/is ypN0）。次要终点包括ORR、无侵袭性疾病生存期（iDFS）、总生存期（OS）和安全性。

图1. HER2+亚型的研究设计

研究结果

共有265例患者被随机分配，87例至SHR-A1811单药组，88例至SHR-A1811联合吡咯替尼组，90例至PCbHP组。治疗组之间的基线特征相似，约55%为激素受体（HR）阴性，90%为淋巴结阳性，70%为Ⅲ期（表1）。

表1. 患者和肿瘤基线特征

有效性结局

SHR-A1811单药组的pCR率为63.2%（HR阳性为50.0%，HR阴性为74.5%），SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%（HR阳性为44.7%，HR阴性为76.0%），PCbHP的pCR率为64.4%（HR阳性为54.1%，HR阴性为71.7%），各组之间pCR无显著差异（图2）。

图2. 疗效分析pCR

pCR亚组分析：SHR-A1811单药或联合吡咯替尼组未观察到明显获益趋势的亚组（图3）。

图3. pCR亚组分析

探索性分析：SHR-A1811单药、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的肿瘤退缩率相当，分别为87.4%（C8）、87.2%（C8）、84.0%（C6），见图4。

图4. 肿瘤退缩率

安全性

SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中，毒性总体安全可控。

总结

本研究首次评估了抗HER2 ADC SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效，SHR-A1811显示出有前景的抗肿瘤活性和可管理的安全性，SHR-A1811单药治疗pCR率高达63.2%，肿瘤退缩率达到87.4%，且毒性安全可控。证实SHR-A1811治疗具有潜在的临床应用价值，为优化HER2阳性乳腺癌新辅助治疗策略提供了新思路，值得进一步临床研究探索。

展望

“ADC+”联合治疗策略可有望最大程度地发挥ADC药物的抗肿瘤作用。抗血管生成药物、抗HER2药物（单抗、TKIs等）、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂等药物与ADC联合是目前探索的热门方向。我们期待看到更多关于ADC联合治疗的创新性研究，通过基因测序、蛋白质组学等手段更准确地评估患者的肿瘤特征，筛选出最可能从联合治疗中获益的患者，从而为乳腺癌患者制定个性化的治疗方案，以提高疗效。

参考文献：

[1] 2024 SABCS GS1-04.

[2] N Engl J Med. 2012;367(19):1783-91.

[3] N Engl J Med 2020; 382(7): 610-21.

[4] André F, et al. Lancet 2023; 401(10390): 1773-85.

[5] N Engl J Med. 2022;386(12):1143-54.

[6] J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-65.

[7] Herui Yao, et al. 2024 SABCS. PS8-08.

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撰稿：肿瘤中央医学事务部