摘要：乳腺癌已超过肺癌，成为最常见的癌症。最近的统计数据显示，乳腺癌是女性癌症相关死亡的第二大原因，女性中的诊断率高达31%[1]。尽管通过早期筛查、诊断和多样化的治疗方法，乳腺癌的生存率已大大提高，但乳腺癌的复发和转移仍然是亟待解决的问题。大约15-30%的患者会
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一文详解为什么HER2阳性乳腺癌会转移至脑部。
乳腺癌已超过肺癌，成为最常见的癌症。最近的统计数据显示，乳腺癌是女性癌症相关死亡的第二大原因，女性中的诊断率高达31%[1]。尽管通过早期筛查、诊断和多样化的治疗方法，乳腺癌的生存率已大大提高，但乳腺癌的复发和转移仍然是亟待解决的问题。大约15-30%的患者会发展为乳腺癌脑转移，其预后较差，是转移性脑肿瘤死亡的主要原因[2,3]。一项研究表明，乳腺癌脑转移患者的中位总生存期（OS）仅为7.4个月，一年生存率为37.7%[4]。本文主要讨论了HER2阳性（HER2+）乳腺癌脑转移发生的机制特点，旨在为临床治疗策略的制定提供更为科学的依据。1.1. 哪些因素促成了乳腺癌脑转移的发生？
乳腺癌脑转移与分子分型存在关联，其中Luminal A型与Luminal B型乳腺癌患者的脑转移风险相对较低，而HER2+及三阴性乳腺癌患者的脑转移发生率则较高[5]（表1）。回顾性研究表明，近三分之一的HER2+转移性乳腺癌会发生脑转移，每例患者每年的发病率为13%[6]。血脑屏障（BBB）与抗HER2治疗在大脑微环境中的活性受限，导致HER2+乳腺癌患者更易发生脑转移。此外，HER2+乳腺癌具有较高的侵袭性，且乳腺癌细胞更倾向于定位于中枢神经系统。有研究表明，后颅窝区域的HER2+病例发生率较高[4]。表1. 不同分子分型乳腺癌CNS转移发生率1.2 导致脑转移的其他临床因素
根据研究，40岁以下年龄；诊断时存在两个以上的转移病灶；激素受体（HR）阴性；肿瘤大小超过2厘米；淋巴结阳性；之前有骨、肺或肝脏转移；乳酸脱氢酶水平升高；以及未接受或延迟接受抗HER2治疗是HER2+乳腺癌患者发生脑转移的危险因素[7,8]。与HR状态无关的HER2阳性乳腺癌脑转移患者的预后因素，受到不同年龄阶段的影响，与广泛的脑部损伤及缺乏抗HER2治疗紧密相关，特别是患者是否接受过曲妥珠单抗治疗[9-11]（表1）。1.3 脑转移过程
据统计，脑转移发生在20%的癌症中，主要是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和其他肿瘤[2]。乳腺癌脑转移是一个多级联反应过程，当原发部位的乳腺上皮癌细胞发展出间充质特征（上皮-间充质转化，EMT）时开始，这使得肿瘤细胞能够侵入和转移。原发肿瘤的新生血管不断生成，导致肿瘤细胞外基质（ECM）破坏。肿瘤细胞通过基底膜进入循环系统，形成循环肿瘤细胞（CTC），与内环境中的基质细胞相互作用，并通过血液全身循环。转移性乳腺癌细胞附着于脑内皮细胞，并穿越血脑屏障（BBB）；微转移最终在新的微环境中形成，并在大脑中定植（图1）。图1. 具有间充质特性的HER2 +乳腺癌细胞通过血液播散浸润血脑屏障并随后在脑内建立定植的过程
1.4 HER2+乳腺癌的脑转移
1.4.1 迁移、侵袭和粘附在初始阶段，即在上皮-间充质转化（EMT）期间，脑转移性乳腺癌细胞释放出促进肿瘤生长的因子，增强了细胞的粘附能力，产生了细胞表面蛋白酶，并激活了相关的信号传导通路。（图2）HER2介导的转化生长因子-β（TGF-β）从头合成，通过TGF/SMAD信号转导激活转录因子SNAIL（snail家族转录抑制因子1）和ZEB-1（snail家族转录抑制因子1），导致E-钙粘蛋白表达下降和N-钙粘蛋白表达上升，诱导EMT，并促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭。特别是，SNAIL通过抑制乳腺癌细胞中TGF诱导的凋亡，赋予细胞周期阻断和对细胞死亡信号的耐受性。血管内皮生长因子C（VEGF-C）诱导磷酸核糖基3-激酶（PI3K）激活整合素α4β1，导致淋巴管生成和淋巴结重塑，促进肿瘤转移。在脑转移乳腺癌模型系统中，肝素酶（HPSE）的表达显著增加，乳腺癌细胞经历了由HER2触发的剂量和时间依赖性HPSE核仁转位；有研究证实，HER2过表达脑转移乳腺癌患者标本中可观察到与DNA拓扑异构酶I（Topo I）共定位的核仁HPSE，这能促进细胞增殖。脂肪酸结合蛋白7（FABP7）是HER2+乳腺癌脑转移的关键因素。FABP7通过激活整合素-FAK-Src信号通路，增加体外乳腺癌细胞的侵袭性，通过上调促血管生成的血管内皮生长因子A（VEGFA）和脯氨酸4-羟化酶亚单位α1（P4HA1），以及下调紧密相关的蛋白ZO-2，促进血管生成。X连锁转录因子Foxp3在乳腺癌细胞中的表达减少，但HER2、S期激酶相关蛋白2（SKP2）、细胞-髓细胞瘤病毒癌基因（c-MYC）、C-X-C化学因子受体4（CXCR4）和C-X-C基序化学因子配体12（CXCL12）显著增强，以控制乳腺癌细胞的运动能力；同时，p21缺乏通过影响细胞周期G1增加了细胞增殖。有研究显示，高亲和力的IL-13受体，即IL13R2，展现出双重作用：一方面促进细胞增殖，另一方面抑制细胞侵袭。此外，实验表明IL13R2增加了脑干细胞细胞周期的G2/M阶段，并减少了G1阶段的停滞；IL13R2增加了Ephrin B，这也影响了脑转移细胞的侵袭能力；通过抑制焦点粘附激酶（FAK）信号转导途径和上调Ephrin B，定植的癌细胞在大脑中生长。N-Myc下游调节基因1（NDRG1），在坏死周围的缺氧区域发现，通过在mTOR依赖但不依赖PI3K的机制中磷酸化AKT（蛋白激酶B）增强了乳腺癌细胞的侵袭。
图2. HER2+乳腺癌脑转移瘤微环境
1.5 穿越血脑屏障
多数癌细胞似乎采取了细胞旁路的策略，通过破坏内皮细胞间的连接，从而穿越这些细胞。由整合素α4β1和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）介导的细胞间黏附在白细胞黏附到血管内皮中起着关键作用，二者的结合使得乳腺癌细胞得以扩散，并能够黏附于脑内皮细胞，进而穿越血脑屏障，然后进入大脑进行转移。SNORA71B，一种非编码小RNA分子，部分允许乳腺癌细胞通过诱导EMT穿越血脑屏障，并促进具有各种转移能力的乳腺癌细胞的迁移和增殖。
1.6 HER2+乳腺癌脑转移细胞在大脑中的定植
为了在脑内存活，转移至脑部的乳腺癌细胞必须穿透血脑屏障，并激发血管新生，同时与大脑微环境中的细胞进行相互作用，以实现其定植。截短的胶质瘤相关癌基因同源物1（TGLI1）通过转录激活癌症干细胞（CSC）基因CD44、Nanog和SOX2的表达，并与GLI1竞争结合OCT4基因的启动子，此过程提升了核CD24的表达量，同时降低了细胞表面CD24的表达水平，并促进了癌症干细胞（CSC）的更新过程；TGLI1呈阳性的乳腺癌干细胞（CSC）被激活，并与星形胶质细胞发生相互作用，这一过程改变了肿瘤的微环境，进而促进了乳腺癌向脑部的转移。Rahul Jandial[12]等人发现，在HER2+乳腺癌脑转移中，细胞外糖蛋白reelin的表达量显著高于原发性乳腺癌组织。特别是在肿瘤细胞与星形胶质细胞相邻的区域，reelin的表达尤为突出。在大脑微环境中，由星形胶质细胞分泌的因子促进了reelin的表达，并通过调节表观遗传变化，干扰了启动子DNA甲基化过程。此外，Reelin与HER2蛋白之间的相互作用进一步促进了乳腺癌细胞在大脑中的增殖，并增强了其适应性。研究发现HER2+乳腺癌细胞影响了星形胶质细胞释放的脑源性神经营养因子（BDNF），并增加了其特异性配体tropomyosin相关激酶B（TrkB）的蛋白水平，形成TrkB和HER2异二聚体，激活PI3K/AKT信号通路，并支持乳腺癌细胞在大脑中的定植和增殖[13]。另一项研究发现TrkB蛋白表达水平在HER2+转移性乳腺癌中升高，高TrkB表达与血管侵犯有关，并与蛋白激酶B信号有很强的相关性[14]。神经生长因子-3（NT-3）促进了乳腺癌细胞向上皮样表型（MET）的转化，并与HER2协同作用，推动了乳腺癌细胞在中枢神经系统中的增殖；小胶质细胞趋向于环绕MET样乳腺癌细胞；NT-3通过降低激活状态的小胶质细胞数量，抑制了中枢神经系统的免疫清除机制，从而维持了转移性乳腺癌细胞在大脑中的存活与扩散。HER2+转移性乳腺癌细胞自分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这有助于癌细胞在大脑中扩散和定植；少突胶质前体细胞（OPC）在大脑的白质中丰富，OPC衍生的三肽肽酶1（TPP1）蛋白水解降解了GM-CSF，降低了转移性乳腺癌细胞的活力。Khairul I Ansari等人发现，非癌细胞性人类脑脊液（hCSF）增加了转移性乳腺癌细胞的增殖，同时抑制了凋亡，而星形胶质细胞的旁分泌因子胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2）和几丁质酶3样蛋白1（CHI3L1）促进了hCSF中转移细胞的增殖和转移病灶的形成[15]。乳腺癌脑转移还需要脂肪酸的合成，实验证据表明，根据脑转移，转录因子甾醇调节元件结合蛋白1（SREBF1）、脂肪酸合酶（FASN）硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）和其他脂质合成基因在乳腺癌中高度表达。此外，FABP7控制了乳腺癌细胞的代谢重编程；在缺氧条件下，FABP7促进了乳腺癌细胞的糖酵解，并诱导了脂滴的形成，支持了转移性乳腺癌细胞在大脑微环境中的持续生存。在基因水平上，SOX2和OLIG2基因在乳腺癌脑转移（BCBM）中表现出上调现象，而某些微小RNA（miRNA）可能在转移性定植过程中扮演了角色。研究指出，miR-141可能作为乳腺癌脑转移的调控因子。1.7 与HER2+乳腺癌脑转移相关的信号通路
一项研究发现，在52例乳腺癌脑转移病例中，有25%的HER2+乳腺癌表达了PI3K通路生物标志物[16]。PI3K/AKT/mTOR复合体信号通路在细胞生长、增殖、侵袭、凋亡和代谢中起着关键作用，其激活与HER2+乳腺癌的晚期转移、治疗和药物抗性相关。研究表明，编码p110α基因的PIK3CA基因在HER2+乳腺癌中有30-39%发生突变[17,18]。磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）是该通路的负向调节器，它将PIP3去磷酸化为PIP2，当PTEN过表达时减少肿瘤细胞侵袭；多项数据表明PTEN缺失在BCBM中被检测到[19,20]。在肿瘤微环境中，免疫细胞与非免疫细胞能够通过与膜上信号转导亚单位gp130结合的促炎细胞因子IL-6及其受体IL-6Rα，实现自分泌或旁分泌的信号传递；两个三聚体复合物形成二聚体，进而激活下游信号传导途径。JAK被招募至细胞膜后发生磷酸化反应；随后，pSTAT3同源二聚体被激活，进而转入细胞核内，发挥其生物学效应。晚期转移性乳腺癌患者的血清中白细胞介素-6（IL-6）水平升高，且此现象与患者的生存期存在相关性。有研究发现，在68%的HER2+乳腺癌病例中，STAT3、GLI1和tGLI1共同表达并呈现高丰度。这些蛋白通过相互作用激活，进而促进乳腺癌细胞的侵袭性；STAT3-GLI1/tGLI1协同激活R-Ras2、Cep70和UPF3A基因，可能作为下游效应子。JAK-STAT3信号通路的失调与预后不良相关，可以用来开发治疗转移性乳腺癌的药物。FAK通过其对肿瘤微环境中的癌细胞和基质细胞的作用促进肿瘤发展和转移。在乳腺癌脑转移模型中，已确定连接蛋白（Cxs）和FAK作为关键分子，它们协调乳腺癌细胞在大脑中的定植。具体而言，Cx31有助于同型肿瘤细胞之间的粘附，并通过Cx激活的FAK-NF-κB信号通路促进肿瘤细胞与星形胶质细胞之间的异型相互作用。FAK信号通路的激活进一步促进NF-κB的激活，诱导Lamc2的表达和laminin 332（即laminin 5）的沉积，以及整合素α6介导的粘附作用，这些因素共同作用于乳腺癌细胞在大脑实质中的持续生存和生长。此外，跨膜蛋白HER2含有酪氨酸激酶结构域，当其与HER3配体结合形成异二聚体时，会激活EMT过程，从而促进乳腺癌细胞的生长，并触发脑转移相关基因的表达。根据研究，在乳腺癌脑转移中，HER3过表达率为60%，其配体的激活对于乳腺癌细胞在大脑中的定植具有至关重要的作用[21,22]。1.8 HER2+乳腺癌脑转移与免疫微环境
HER2+乳腺癌含有较高数量的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）和PD-L1表达，PD-L1与CD8的高表达与错配修复不良（MMR）相关。根据一项研究，原发肿瘤在B细胞丰度标志物和几个与淋巴细胞相关的标志物（TIGIT、CTLA4、T细胞、CD8 T细胞、PD1、细胞毒性细胞、淋巴样细胞、TH1、自然杀伤细胞）方面有显著更高的水平；免疫细胞标志物CD45、CD8、ARG1、GZMB、BIM和BCL2在初始转移性乳腺癌样本的肿瘤部分中表达量显著更高，而脑转移瘤很少有免疫细胞进入肿瘤上皮。有研究者发现了一个与免疫浸润相关的假定基因，软骨中间层蛋白（CILP），在HER2+乳腺癌脑转移中CILP表达降低；尽管乳腺癌脑转移的免疫浸润低于乳腺癌，但CILP表达与HLA-II、T辅助细胞（CD4 T细胞）和II型IFN反应呈正相关。HER2+乳腺癌患者出现脑转移时，其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）及较低的总生存率（OS）与M2型巨噬细胞数量的增加存在相关性；依据RNA测序分析，与原发性乳腺癌相对应的脑转移配对样本显示出较低的总免疫细胞亚群比例，以及较高的M2型巨噬细胞群体。目前，HER2阳性乳腺癌肿瘤微环境（TME）的免疫组成特征尚未得到充分研究。
总结
HER2+乳腺癌脑转移的机制非常复杂，涉及众多信号通路，包括但不限于细胞增殖、血管生成、细胞凋亡和细胞迁移等。这些信号通路之间相互作用，形成了一个错综复杂的网络，使得HER2+乳腺癌脑转移的机制更加难以理解。深入领会这些复杂的过程对于开发新的治疗策略和提高患者预后具有重要意义。
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来源：医学界
