摘要：随着全球肿瘤发病率的持续攀升，围术期麻醉管理对肿瘤患者远期预后的影响日益受到关注。本文将系统综述麻醉药物及围术期应激对免疫功能的影响，分析不同麻醉策略与肿瘤复发转移的关联性，并提出基于循证医学的围术期管理建议。

随着全球肿瘤发病率的持续攀升，围术期麻醉管理对肿瘤患者远期预后的影响日益受到关注。本文将系统综述麻醉药物及围术期应激对免疫功能的影响，分析不同麻醉策略与肿瘤复发转移的关联性，并提出基于循证医学的围术期管理建议。

王坤 教授

哈尔滨医科大学附属第一医院

肿瘤治疗面临的严峻挑战

根据WHO最新统计，肿瘤已连续多年位居全球十大死因之首。国家癌症中心最新数据显示，2022年我国年新发肿瘤病例达482万例，死亡257万例，其中肺癌在所有肿瘤发病率中高居榜首。

转移复发是肿瘤治疗最棘手问题，70%~80%的肿瘤患者最终死于复发转移。手术是治疗肿瘤的重要方式，约4/5的实体瘤需要手术，但即便再精细手术，挤压入血CTC及基质残留微小病变，为肿瘤复发提供可乘之机。

肿瘤术后复发机制涉及3大因素，包括肿瘤细胞异质性、肿瘤微环境（TME）完整性以及宿主免疫功能状态，其中TME至关重要。TME的关键特征包括：①缺氧，50%肿瘤氧分压低于5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；②缺氧诱导HIF1-α上调，促进血管生成、细胞迁移和ECM重塑；③TME呈酸性（pH 6.5~6.9），而肿瘤细胞自身呈中性（pH 7.2~7.4）。

图1 TME肿瘤微环境

图2 肿瘤免疫逃逸过程

围术期作为肿瘤转移的高危窗口期，是目前广大医生的关注热点。手术创伤引发的应激反应被认为是围术期免疫抑制主要因素，这种抑制持续数天到数月。手术刺激激活HPA轴和交感神经系统，导致促炎因子释放及免疫抑制，表现为NK细胞活性降低、Th1/Th2比值失衡以及循环肿瘤细胞（CTCs）清除能力下降（图3）。80年代就发现麻醉对手术免疫有影响，大多数麻醉药物对免疫系统起抑制作用。

图3 围术期免疫抑制主因：手术应激

麻醉与肿瘤预后新进展

关于麻醉与免疫、肿瘤转移目前存在2大主流观点。

观点1：麻醉药物暴露影响肿瘤预后；吸入麻醉药促进术后残余肿瘤增殖；静脉麻醉药（丙泊酚）促进肿瘤组织凋亡，抑制生长；围术期干预可能影响肿瘤预后。

观点2：当前麻醉镇痛方案有效维持术中生理稳态，但其对肿瘤转归潜在影响未明确。

一、阿片类药物的“双刃剑”效应

阿片类药物作为围术期镇痛核心药物，对免疫有不同程度抑制作用，对肿瘤预后的影响呈现复杂性，取决于肿瘤类型与分子分型。

1.阿片类药促进高表达μ-阿片受体（MOR）的肿瘤细胞生长和上皮间质转化，促进肿瘤生长/转移，该作用可被MOR抑制剂阻断。研究发现，在肝癌、喉癌中，肿瘤表面MOR高表达，促进肿瘤生长和转移，降低生存率，预后差；MOR过表达与前列腺和食道癌预后差有关；对于MOR高表达肿瘤，使用阿片类药物会缩短患者的生存期。

2.δ-阿片受体激活可抑制肝癌细胞凋亡，该效应与PKC-ERK信号通路调控相关。临床需根据肿瘤分子分型优化阿片用药策略。

二、新型麻醉策略探索

1.拒绝盲目跟风，完全去阿片化为时尚早

无阿片麻醉（OFA）是一种结合多种非阿片类药/技术的多模式麻醉策略，在不使用阿片药情况下，获得高质量麻醉。但目前阿片类药物的地位无法替代，其镇痛作用强、效果确切、应激反应少；非阿片类镇痛药物同样存在不良反应，如右美托咪定的心动过缓、低血压，NSAIDs的肾损伤等；去阿片麻醉发展模式不成熟，禁忌证不明确。

主编Evan David指出，没有证据支持围术期合理使用阿片药导致阿片危机；术中、术后使用阿片药不会导致阿片药滥用；围术期不使用阿片药增加术后急性和慢性疼痛；麻醉医生不应该让手术患者忍受不必要的痛苦,作为过度使用阿片药的代价。

2.低阿片麻醉（LOA）

通过联合应用多种非阿片药物、区域阻滞技术形成复合麻醉，从外周与中枢共同阻滞痛觉传递，增强镇痛效果，降低术后呼吸抑制、恶心呕吐发生率，减少阿片类药物的不良反应。以下为LOA的3种形式。

（1）浅全麻+硬膜外/神经阻滞：全麻药尤其阿片药剂量小，术后苏醒快，不良反应少。

（2）以利多卡因、右美托咪定、氯胺酮等代替阿片药。

（3）少量阿片类药物+大剂量吸入麻醉药。

三、利多卡因的抗肿瘤潜力

利多卡因是唯一适合静脉给药酰胺局部麻醉药，可阻断电压门控钠通道，阻滞神经元细胞膜钠离子快速内流，延长去极化，阻断冲动传导。多项研究表明，术中使用利多卡因可改善多种肿瘤（乳腺癌、胰腺肿瘤、卵巢癌等）预后。其抗肿瘤机制解析如下。

1.直接抑制肿瘤细胞PI3K/Akt/mTOR通路，阻断细胞周期进展。

2.调节肿瘤微环境：降低VEGF分泌（抑制血管生成）、抑制MMP-9活性（减少侵袭转移）。

3.缓解应激反应：不直接影响肿瘤生物学，包括减少疼痛，降低阿片类药物消耗，缓解应激反应。

图4 局部麻醉的作用机制

四、全身麻醉（GA） 硬膜外麻醉（EA）

单纯GA不能完全抑制手术应激，区域麻醉复合GA的综合评价优于单纯GA，体现为：①阻滞交感肾上腺髓质的传出冲动，使肾上腺素和去甲肾上腺素分泌减少；②抑制伤害性刺激引起HPA的兴奋，减少皮质醇分泌，减轻应激炎症；③减少全身麻醉药用量（尤其阿片类药物），减少其对免疫的抑制。

2008年一项多国RCT研究，纳入1100例乳腺癌患者，结果表明椎旁镇痛组癌症复发率降低4倍（对比吗啡镇痛组）。

2008—2012年一项回顾性分析，纳入4218例患者，分为GA组与EGA组，分别在术后72~120 h接受静脉镇痛或联合硬膜外镇痛，结论：GA和EGA平均生存期为35.1个月和40.2个月，表明EA联合GA可提高胃癌患者总生存率。

哈尔滨医科大学附属第一医院的一项关于GA和EA对老年全髋置换术患者术后免疫功能影响的单细胞测序研究表明，EA联合GA（NA组）较单纯GA（GA组）可更好维持NK细胞毒性相关基因（GZMB、XAF1）表达。

五、吸入麻醉药静脉麻醉药

部分动物和体外实验证据表明，吸入麻醉会促进肿瘤复发转移，而静脉麻醉具有抗肿瘤特性。但临床研究显示两种麻醉方式对肿瘤预后影响几乎无统计学差异。

表1 吸入麻醉药与静脉麻醉药的作用机制

表2 吸入麻醉药静脉麻醉药临床研究数据

六、模拟禁食或许真能抗癌

我国学者缪长虹教授发现模拟禁食饮食（FMD）通过调控肠道菌群，发挥抗瘤效应。益生菌B. pseudolongum可作为FMD的模拟物， 通过L-精氨酸介导的SLC7A1受体诱导CD8+ TRM细胞分化，显著延缓肠癌进展。

禁食或FMD对结直肠癌的控制良好，其与肿瘤细胞自噬增加、氧化应激和有氧糖酵解抑制有关。除通过调节肿瘤细胞代谢控制肿瘤细胞生长外，FMD被认为是一种很有前途的强大抗肿瘤工具。

总结与展望

目前关于麻醉对肿瘤预后的影响仍存在争议，要理性看待目前实验数据（证据等级）。细胞动物模型之间差异、肿瘤细胞类型、实验条件、实验方法、回顾性研究偏倚或数据缺失、临床试验围术期混杂因素多样（肿瘤分期，术前合并症）等会造成各项研究的结果差异。亟待开展大规模、多中心RCT高质量临床研究，通过长期随访来确定围术期干预措施是否改善肿瘤远期预后, 如5年生存率和无瘤生存率。

围术期是一个特殊时期，围术期各种因素影响肿瘤进展。作为一名麻醉医生，应当了解围术期肿瘤转移相关因素考虑肿瘤类型，调整患者最佳免疫状态、选择创伤最小手术方式和最佳麻醉策略，优化围术期麻醉管理。麻醉药物导致免疫抑制可能增加肿瘤复发风险，但具体机制仍需进一步研究。加强对麻醉药对免疫、肿瘤预后相关基础和临床研究，为临床应用提供理论依据。麻醉并不能治疗肿瘤患者，但科学围术期管理策略可以提高手术疗效！

来源：围术期医学论坛