摘要：随着全球老龄化的加剧，寻找延缓衰老、促进健康长寿的方法变得尤为重要。2023年，Cell发布文章提出了衰老的十二个标志；基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎

随着全球老龄化的加剧，寻找延缓衰老、促进健康长寿的方法变得尤为重要。2023年，Cell发布文章提出了衰老的十二个标志；基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、肠道菌群失衡[1]！

肠道菌群与长寿之间的关系是一个复杂且备受关注的研究领域。近年来，多项研究表明，肠道微生物群的组成、多样性和功能可能对健康衰老和长寿具有重要影响。

1.α 多样性水平更高

多项研究发现，长寿人群（如百岁老人和极端长寿个体）的肠道微生物群 α 多样性⽔平更⾼。例如，在意大利撒丁岛的长寿人群中，与年轻人相比，他们的肠道微生物多样性更高，核心微生物物种也更为丰富。此外，长寿人群的肠道微生物中富含短链脂肪酸（SCFAs）的产生者，如Clostridium属，以及抗氧化相关的细菌，如Akkermansia和Christensenellaceae等[2]。

一项基于中国嘉陵“世界长寿之乡”的247名健康居民（包括18位百岁老人）的研究，结合宏基因组测序和大规模体外培养技术，证明百岁老人肠道菌群多样性显著更高，且包含更多有益菌属，如乳杆菌（Lactobacillus）、Akkermansia、产丁酸菌（Roseburia）和产短链脂肪酸菌（如Clostridiales、Ruminococcaceae）[3]。

2.特定菌群与衰老有关

门水平

最年长的成年⼈通常具有较低的厚壁菌门和较⾼的拟杆菌门丰度。疣微菌门和厚壁菌门与语言学习和记忆、注意力、处理速度和执行功能呈正相关。相反，拟杆菌门和变形菌门与执行功能、学习和记忆呈负相关。

科水平

负相关：拟杆菌科（Bacteroidaceae）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）、瘤胃菌科（Ruminococcaceae）丰度随衰老降低。

正相关：长寿老人中克里斯滕森菌科（Christensenellaceae）和互营菌科（Synergistaceae）丰度较高。

属水平

丰度增加：长寿老人中埃格特菌属（Eggerthella）、阿克曼菌属（Akkermansia）、厌氧 truncus（Anaerotruncus）等显著增加，其中阿克曼菌属和埃希氏菌属（Escherichia）被多次验证。

丰度减少：普雷沃氏菌属（Prevotella）、拟杆菌属（Bacteroides）减少，尤其是粪杆菌属（Faecalibacterium，6项研究）显著降低。

结果矛盾：双歧杆菌属（Bifidobacterium）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）的丰度变化在不同研究中方向不一致。

种水平

双歧杆菌分布：长双歧杆菌（B. longum）终生存在，短双歧杆菌（B. breve）在婴儿中占优，青春双歧杆菌（B. adolescentis）在成人中丰度较高，齿双歧杆菌（B. dentium）在老年人中更常见。

功能菌群差异：产丁酸菌（如Butyricimonas virosa）在年轻人中更多，而长寿老人中特定乳酸菌（如L. paracasei、L. plantarum）显著增加。

显著变化：长寿老人中甲烷短杆菌（Methanobrevibacter smithii）和青春双歧杆菌增加，但普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）等显著减少。

微生物分类群在长寿个体中的丰度存在差异

肠道微生物产生多种物质，通过参与机体物质代谢及免疫炎症反应的调控等，从多方面影响细胞衰老的进程[6]。

1.代谢途径

长寿人群的肠道微生物群在代谢途径上表现出显著优势，包括糖酵解、氨基酸代谢和脂质代谢等。这些功能的增强可能有助于维持健康状态并延长寿命。例如，研究发现其中百岁老人肠道微生物群编码糖酵解和SCFA产生相关成分的基因增强，尽管微生物群缺乏碳水化合物降解基因[2]。

2021年7月，日本庆应义塾大学医学院和美国博德研究所研究团队在 Nature 期刊发表了《Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians》研究论文。

该研究比较了百岁老人、年长个体和年轻人，发现100岁或以上的老人身体里拥有独特的肠道菌群。研究团队收集了三组人群的粪便样本：160名百岁老人（年龄超过100岁），112名老年人（年龄在85-89岁之间）和47名较年轻的人（年龄在21-55之间），对其粪便样品进行肠菌的基因检测。他们发现，与老年人及年轻人相比，百岁老人体内有一类肠道菌群更加丰富，而这类肠菌能通过新的生物合成途径，产生特有的次级胆汁酸。

2.免疫与炎症途径

肠道微生物群通过调节免疫系统和抗炎/促炎平衡来影响健康衰老。长寿人群的肠道微生物通常表现出更高的促炎和抗炎平衡能力，这可能有助于减少慢性炎症并延缓衰老。此外，一些研究指出，肠道微生物群的功能改变与免疫功能下降和疾病易感性增加有关，而长寿个体的肠道微生物则表现出更高的稳定性和灵活性[4]。

3.氧化途径

随年龄增长，肠道菌群功能增强，表现为异源物质降解代谢、氧化还原酶活性提升，可能与长期环境暴露及代谢适应有关。百岁老人肠道菌群结构功能特征及潜在的长寿机制。人类肠道微生物群中存在与年龄相关的轨迹，以及不同的肠道微生物群和肠道常驻抗氧化系统可能有助于健康和长寿[3]。

4.肠脑轴机制

肠道菌群通过肠脑轴（Gut-Brain Axis）对衰老过程产生显著影响。肠脑轴是一种双向信号传递系统，肠道微生物群与中枢神经系统之间通过神经、免疫和代谢途径相互作用，从而调节大脑功能和行为。肠道菌群紊乱可能诱发焦虑、认知衰退甚至帕金森病。

1. 逆转代谢衰老：对抗糖尿病与肥胖

动物实验启示：在一项经典双胞胎实验中（Ridaura et al., 2013），科学家将双胞胎中瘦者和肥胖者的粪菌分别移植给无菌小鼠。结果发现，移植瘦者菌群的小鼠即使摄入高脂饮食，体重增长幅度仅为肥胖菌群组的一半，且脂肪细胞更小、炎症标志物更低。

人类研究突破：2012年，荷兰的一项里程碑研究（Vrieze et al., 2012）首次将瘦供体的肠道菌群移植给18名代谢综合征患者。仅6周后，受试者的胰岛素敏感性提升了近30%，空腹血糖显著下降，且肠道中产丁酸的益生菌丰度增加。这一发现直接证明了菌群移植对代谢紊乱的调控能力。

机制深度解析，健康菌群通过以下途径改善代谢

短链脂肪酸（SCFAs）：益生菌发酵膳食纤维产生的丁酸、丙酸等SCFAs，不仅能修复肠道屏障、抑制炎症，还可直接作用于肝脏和脂肪细胞，调节糖脂代谢。

胆汁酸代谢：菌群参与胆汁酸转化，激活肠道FXR受体，减少脂肪堆积并增强胰岛素信号。

抑制内毒素血症：菌群失调时，脂多糖（LPS）等毒素入血引发慢性炎症，而FMT可恢复屏障功能，降低全身炎症水平。

2. 守护心血管：延缓动脉硬化

肠道菌群代谢食物中的胆碱和肉碱时，会产生氧化三甲胺（TMAO）。TMAO已被证实是动脉硬化的独立风险因子——它促进血管内皮炎症、加速斑块形成，并抑制胆固醇逆向转运。2017年《新英格兰医学杂志》一项研究显示，TMAO水平每升高1μmol/L，心血管事件风险增加62%。

临床前证据：动物实验表明，移植富含益生菌（如阿克曼氏菌）的粪菌，可显著降低TMAO水平，减少主动脉斑块面积达40%。

人类研究展望：目前已有小型临床试验（如NCT03477916）探索FMT对高TMAO人群的干预效果，初步数据显示，治疗后患者TMAO下降20%-30%，血管弹性指标改善。

未来方向：结合菌群检测与个性化饮食（如低胆碱/肉碱饮食），FMT或成心血管疾病的一级预防策略。

3. 大脑年轻化：对抗神经退行性疾病

（1）帕金森病（PD）的突破性发现

菌群-脑轴机制：PD患者肠道中促炎菌（如肠杆菌科）比例升高，而抗炎菌（如普拉梭菌）减少。这些菌群通过迷走神经向脑部传递异常信号，促进α-突触核蛋白聚集，引发神经元死亡。

动物实验证据：2016年《Cell》研究（Sampson et al., 2016）显示，将PD患者的粪菌移植给无菌小鼠后，小鼠出现运动迟缓、脑部炎症等PD典型症状；而移植健康菌群则可逆转这些表型。

（2）阿尔茨海默病（AD）的新希望

β-淀粉样蛋白（Aβ）的菌群起源：某些致病菌（如牙龈卟啉单胞菌）可分泌淀粉样蛋白，通过脑肠轴促进Aβ在大脑沉积。

临床前干预：2021年《Nature Aging》研究报道，AD模型小鼠接受益生菌（如乳酸杆菌）移植后，认知功能提升50%，脑内Aβ斑块减少30%。

未来应用场景：针对早期认知衰退人群，FMT联合益生元/益生菌或成延缓AD进展的创新疗法。

4. 延长健康寿命：从动物到人类的启示

返老还童实验：2020年《Nature Metabolism》研究中，老年小鼠（24月龄）接受年轻小鼠（3月龄）粪菌移植后，寿命延长了15%，且皮毛光泽、运动能力和学习记忆均显著改善。机制分析显示，年轻菌群恢复了老年小鼠的肠道屏障功能，并降低了全身炎症因子（如IL-6、TNF-α）水平。

跨物种移植的探索：更有趣的是，移植百岁老人菌群的小鼠表现出更强的抗压能力和代谢适应性，提示长寿菌群可能蕴含特殊抗衰老组分。

老年人菌群重建：一项针对65岁以上健康志愿者的试验（NCT04108950）发现，单次FMT治疗后，受试者肠道菌群多样性指数（Shannon指数）提升了1.5倍，外周血中CD4+ T细胞活性增强，流感疫苗抗体应答率提高20%。

“超级供体”筛选：某些供体的菌群表现出更强的“年轻化”特性，如富含阿克曼氏菌、双歧杆菌等抗衰相关菌种。未来或可通过人工智能分析菌群组成，定制个性化抗衰老移植方案。

挑战与机遇：尽管前景广阔，但人类寿命延长涉及复杂机制，FMT需与生活方式干预（如热量限制、运动）结合，才能实现“健康寿命”的全面提升。

肠菌移植在抗衰老领域的应用已从实验室走向临床，其核心在于通过菌群重建打破“衰老-菌群失调-疾病”的恶性循环。从代谢、心血管到神经系统，FMT展现出了跨维度的干预潜力。然而，真正的挑战在于如何将动物实验的成果转化为安全有效的人类疗法，并解决供体筛选、长期安全性等现实问题。未来，随着合成生物学和精准医学的发展，“量身定制”的菌群疗法或将成为抗衰老医学的标配武器。

关于元奥

元奥生物是—家专业从事人体微生物研究和应用的生物技术公司。公司依托基因组学、微生物组学、生物信息学、全球人体微生态研究成果、及各类疾病的临床应用和技术积累成果，构建以肠道微生态、私密微生态为靶点的疾病预防、诊断、治疗、康复、亚健康管理及抗衰的专业微生态技术平台，为医疗机构、大健康管理中心及特定个人提供肠道微生态和私密微生态完整解决方案。

参考文献：

[1]López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36599349.

[2]Wu L Zeng T, Zinellu A, Rubino S, Kelvin DJ, Carru C. 2019. A Cross-Sectional Study of Compositional and Functional Profiles of Gut Microbiota in Sardinian Centenarians. mSystems 4:10.1128/msystems.00325-19.

[3]Wu L, Xie X, Li Y, Liang T, Zhong H, Yang L, Xi Y, Zhang J, Ding Y, Wu Q. Gut microbiota as an antioxidant system in centenarians associated with high antioxidant activities of gut-resident Lactobacillus. NPJ Biofilms Microbiomes. 2022 Dec 24;8(1):102. doi: 10.1038/s41522-022-00366-0. PMID: 36564415; PMCID: PMC9789086.

[4]Badal VD, Vaccariello ED, Murray ER, Yu KE, Knight R, Jeste DV, Nguyen TT. The Gut Microbiome, Aging, and Longevity: A Systematic Review. Nutrients. 2020 Dec 7;12(12):3759. doi: 10.3390/nu12123759. PMID: 33297486; PMCID: PMC7762384.

[5]Sato Y, Atarashi K, et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature. 2021 Nov;599(7885):458-464. doi: 10.1038/s41586-021-03832-5. Epub 2021 Jul 29. PMID: 34325466.

[6]朱晓飞,冯璐瑶,吴仲文,等. 长寿人群肠道微生态与细胞衰老的关系简析 [J]. 中国微生态学杂志, 2021, 33 (02): 236-241. DOI:10.13381/j.cnki.cjm.202102023.

[7]王湛. 粪菌移植抗衰老的研究进展 [J]. 现代医学与健康研究电子杂志, 2017, 1 (09): 146-148.

来源：元奥生物