摘要：湿性年龄相关性黄斑变性(Wet AMD)是导致中老年人视功能障碍和失明的主要原因。目前，玻璃体腔内注射抗VEGF药物已成为治疗该病的一线方案，但当前的抗VEGF药物仍存在许多不足，如频繁的注射存在多种潜在风险、部分患者反应不敏感、患者的依从性低等，因此寻找新型
湿性年龄相关性黄斑变性(Wet AMD)是导致中老年人视功能障碍和失明的主要原因。目前，玻璃体腔内注射抗VEGF药物已成为治疗该病的一线方案，但当前的抗VEGF药物仍存在许多不足，如频繁的注射存在多种潜在风险、部分患者反应不敏感、患者的依从性低等，因此寻找新型治疗药物已迫在眉睫。
随着对病理机制认知的深化，多靶点小分子药物的出现为该疾病的治疗开辟了全新路径。相较于仅抑制 VEGF 的传统方案，这些小分子有望通过干预血管生成、炎症及氧化应激等多重环节，为提高疗效、降低治疗负担与延缓耐药问题提供新机遇。
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全球第三大致盲原因
年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是一种与年龄相关、慢性进展的致盲性眼病。全球范围内，AMD 的发病率随年龄增长显著升高，85岁以上人群的患病率可高达46.6%。据预测，到2040年全球湿性AMD患者人数将达2.88亿，每年约有50万人因此类疾病而致盲，成为第三大致盲原因。
AMD在临床上分为干性AMD和湿性型AMD，其中湿性型AMD是造成视力损害的主要临床类型，病理特征包括黄斑区RPE（视网膜色素上皮）损伤及脉络膜新生血管（CNV）的异常增生与渗漏。这不仅影响患者阅读、书写、驾驶等日常活动，更对全球范围内老龄化社会的医疗负担产生深远影响。
湿性黄斑变性的病理过程以布鲁赫膜变厚和玻璃样膜堆积为起点，这些改变与炎症、氧化应激和缺氧环境共同作用，破坏视网膜色素上皮 (RPE)。湿性AMD的典型表现是脉络膜新生血管（CNV）的形成，这些异常血管容易破裂或渗漏，进一步损害黄斑区。
图1 老年性黄斑变性简史。图片来源：参考资料1
抗VEGF药物为湿性AMD的治疗翻开了崭新的篇章，诞生了诸如雷珠单抗、阿柏西普、贝伐珠单抗等重磅新药。但目前的治疗方法也有其局限性，例如需要长期且频繁地进行眼部玻璃体腔内注射，多次注射发生眼内炎症等不良反应的风险增加，而且部分患者出现耐药性，患者经济负担也不容忽视。
近年来，针对血管生成和炎症的多靶点小分子药物研究为湿性AMD治疗带来了新希望，有望突破传统VEGF抑制剂的局限性。
VEGF
湿性AMD靶向治疗的革新篇章
抗VEGF（血管内皮生长因子）疗法被视为湿性AMD的里程碑治疗方法，也是目前该病的主要治疗方法，通过抑制眼内异常新生血管的活动性，减少渗出、出血，达到保护黄斑的目的。
提及抑制血管新生这个话题，不禁让人想到2010年TED讲者威廉·李（William Li）博士的讲座《我们能通过进食饿死癌症吗？》，他提供了通过抑制血管新生来治疗相关疾病的新思路。虽然这条研究之路并非一帆风顺，但与传统的“毒杀”癌细胞药物相比，断绝“粮草”确实是一种巧妙的新策略。
血管生成，简单来说就是新血管的形成过程。许多科研人员致力于探索如何控制血管的生长，以期“饿死”癌细胞，同时遏制其破坏力。这一理念不仅局限于癌症领域，在眼科疾病中同样大放异彩，如湿性AMD、糖尿病视网膜病变等疾病中，抑制血管新生同样是关键的治疗策略。
VEGF是血管生成的关键因子，通过促进新生血管的形成和增加血管通透性，对湿性AMD的病理过程起重要作用。
目前，FDA已批准多种抗VEGF药物用于湿性AMD，包括雷珠单抗 (Ranibizumab)、阿柏西普(Aflibercept)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、布西珠单抗 (Brolucizumab)等。这些药物通过抑制VEGF信号通路，有效减缓新生血管的生长。
表1：用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的已批准抗VEGF生物制品
数据来源：作者整理
*Bevacizumab（Avastin）为非适应症使用（off-label）注射入眼内。
*Conbercept（康柏西普）于2013年获中国国家药监局批准。
其中再生元的阿柏西普2023年销售额94亿美元，是眼科领域最畅销的一款创新药。该药通过融合VEGF受体1和2的关键区域，与人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc片段相结合，形成高亲和力的融合蛋白。它能够同时抑制VEGF-A、VEGF-B和PlGF，从而更全面地阻断异常血管生成和渗漏。
图2 药物机理以及潜在问题。图片来源：作者整理
抗VEGF药物作为眼科领域的里程碑式治疗方案，为AMD患者带来了福音，但也有其局限性，比如部分湿性AMD患者在长期接受抗VEGF治疗后会经历疗效递减现象，即初始用药有效，但随着治疗持续，视觉改善逐渐趋缓甚至出现反复。临床上，医生往往不得不提高用药频率或考虑更换药物，这不仅增加了患者的就医负担，也凸显出单一靶点策略的局限性。
而且，根本上VEGF药物并非万能解决方案，复杂疾病往往涉及多重病理机制，单一靶向策略存在局限，加之患者间的个体差异导致治疗反应和副作用的显著变异。
面对这一难题，开发针对多条病理通路的小分子药物与更综合的治疗方案成为新方向，有望在未来提高整体疗效并减少患者的治疗压力。
超越VEGF
小分子入局，带来治疗新机遇
近年来，针对血管生成和炎症的多靶点药物研究为湿性AMD治疗带来了新希望，有望突破传统VEGF抑制剂的局限性。湿性AMD治疗正从单一靶点（如VEGF）向多元化干预策略迈进。在传统VEGF抑制剂之外，针对炎症、血管新生及代谢环节的新靶点不断涌现。下图展示了多条潜在通路及其对应在研小分子药物，为超越VEGF的新治疗机遇提供参考。
图3 在研药物靶点一览。图片来源：参考资料1
图4 临床阶段的wAMD 小分子药物一览。图片来源：作者整理
虽然目前湿性AMD的小分子药物尚未获得上市批准，但已有几种药物在I期和II期临床中表现出潜力：GB-102、EYP-1901、AXT107和UBX1325等。这些药物具有不同的作用机制、药代动力学和安全性特征，可能在某些方面优于现有的抗VEGF注射治疗。
1. GB-102
GB-102是抗肿瘤药物苹果酸舒尼替尼的新型可注射储存制剂，可同时靶向VEGF-A和PDGF-BB。GB-102眼内注射后在下方玻璃体中形成贮库，其随着时间的推移逐渐被生物降解，其优势在于其具有较长的治疗间隔，这对减轻患者的治疗负担具有重大意义。
ALTISSIMO（Ⅱb期）研究显示，对比GB-102每6个月给药1次与阿柏西普每2个月给药1次的，GB-102组中有48%的受试者至少6个月内无需额外补充治疗，62%的患者至少4个月内无需额外补充治疗；此外，GB-102组的CSFT下降程度与阿柏西普组相似，但GB-102组的BCVA改善程度比阿柏西普组差。鉴于以上结果，该临床试验被延长了6个月，以便对试验结果进行更全面的分析，从而明确该药的发展前景。
2. EYP-1901
EYP-1901采用EyePoint的专有持续释放Durasert E技术，眼内递送vorolanib（伏罗尼布）。该药的活性成份为伏罗尼布，是新一代多靶点酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体（VEGFR）/血小板衍化生长因子受体（PDGFR）抑制剂，间歇地抑制PDGFR + VEGFR以达到有效抑制血管生成的作用。贝达药业申报的具有相同活性成份的1类创新药伏罗尼布片已于6月8日获批上市用于治疗肾癌。
EYP-1901通过Durasert缓释给药技术可以使伏罗尼布能够以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放，延长注射治疗周期，提高患者治疗依从性，减轻医疗负担，并最终改善患者临床效果。
DAVIO 2研究显示，两个剂量的EYP-1901均显示出与活性对照组相比在最佳矫正视力（BCVA）上的统计学非劣效性，并且在安全性方面表现良好。与aflibercept对照组相比，在第28周和第32周合并时，在BCVA变化上显示出统计学非劣效性。2mg和3mg剂量的EYP-1901减少了89％和85％的治疗负担；2mg和3mg剂量的EYP-1901组中，65％和64％的眼睛在长达六个月的时间内无需额外治疗。
3. AXT107
AXT107是一种基于IV型胶原衍生肽的新型候选药物，通过抑制VEGF-A和VEGF-C并激活Tie2，阻断VEGF受体信号通路，从而抑制血管渗漏和新生血管生成。
临床前研究显示，AXT107在治疗缺血性视网膜病变和脉络膜新生血管方面具有潜力，可通过自形成凝胶的机制实现每年一次给药。该药物目前正处于I/IIa期临床试验阶段，用于评估其安全性、耐受性和疗效，并已获FDA批准用于糖尿病黄斑水肿（DME）和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的研究。
图5 AXT107 的氨基酸序列。 图片来源：作者整理
4. UBX1325
UBX1325是一种针对Bcl-xL的小分子抑制剂，Bcl-xL是一种帮助衰老细胞存活的蛋白。目前，该药物正在针对湿性AMD和糖尿病黄斑水肿（DME）开展临床研究，并在II期试验中均显示出积极的疗效。UBX1325通过玻璃体内注射给药，每12周或更长时间注射一次，具体间隔取决于患者的治疗反应。
未来展望
小分子药物的开发为湿性AMD治疗开辟了新路径，其可通过多靶点干预，不仅抑制血管生成，还能调节炎症和氧化应激等病理环节。另外，部分药物通过递送技术的优化可实现超长效给药，提高患者治疗依从性，减轻医疗负担，并最终改善患者临床效果。
尽管目前许多药物仍处于早期研究或临床试验阶段，但它们展现出的巨大潜力令人期待。随着基础研究的深入和创新药物的不断问世，湿性AMD的精准治疗正迎来新曙光。
写在最后，在探讨如何呵护我们的明眸健康之余,那么,我们该如何将这些科学理念融入日常生活,既幽默又实用呢？
笑声疗法,双管齐下：就像梁凌毅团队在干眼症研究中发现的笑声锻炼效果显著,笑不仅能提升心理健康,还能间接抑制血管生成。每天抽出几分钟,大笑几声,让笑声成为您对抗眼疾和癌症的秘密武器。
饮食抗癌,吃出健康：威廉·李的研究提醒我们,合理饮食可以通过抑制血管新生来帮助“饿死”癌症。多摄入富含抗氧化剂和抗炎食物,如蓝莓、绿茶、坚果和深绿色蔬菜,这些食物不仅有助于预防癌症,也对眼部健康大有裨益。
不管您是通过大笑来放松心情，还是通过健康饮食来防护身体，让我们一起用科学的方法和愉快的心情，双管齐下，保护我们的眼睛和整体健康。
参考资料：
1.笔者综述"Emerging Small Molecules for Retinal Diseases." PubMed.
2.AXT107: "A Novel Therapy for Retinal Diseases." ClinicalTrials.gov.
3.AMD 病理"Understanding Dry and Wet AMD." Ophthalmology Today.
4.维基百科
5.默沙东诊疗手册
来源：博药/ 费翔
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