病例分享丨一例慢乙肝年轻女性取得临床治愈并成功妊娠的诊治体会

摘要：乙肝五项（雅培）HBsAg 27804.67 IU/mL，HBeAg 1375.79 S/CO，HBV DNA定量5.87E07 IU/mL；肝功能：ALT 21 U/L、AST 29 U/L，TBIL 7.7 μmol/L，DBIL １.83μmol/L；B

作者：魏丽汉中市三二〇一医院

指导专家：蔺咏梅教授

病例介绍

患者薛某，女，以“发现乙肝标志物阳性1年”于2016年2月（19岁）首次就诊我院。

乙肝五项（雅培）HBsAg 27804.67 IU/mL，HBeAg 1375.79 S/CO，HBV DNA定量5.87E07 IU/mL；肝功能：ALT 21 U/L、AST 29 U/L，TBIL 7.7 μmol/L，DBIL １.83μmol/L；B超：未见明显异常；肝硬度：4.6 Kpa；既往史、个人史无特殊，否认肝病病史及家族史。

查体：神志清楚，精神可，全身皮肤、巩膜未见黄染，未见蜘蛛痣及肝掌，心肺腹查体阴性。

患者于2016.3.7行超声引导下肝脏穿刺活检术。肝脏组织病理提示：肝组织水肿，毛玻璃样变化，未见坏死，部分门管区淋巴细胞浸润，未见结缔组织增生，PAS染色部分糖原减少，MS染色未见特殊改变（图1）。

免疫组化检查：HBsAg强阳性表达，HBcAg阴性，符合HBsAg携带改变，G1S0，故门诊随访。

图1. 患者肝脏组织病理染色结果

第一阶段治疗：2018.2予以TDF抗HBV治疗

门诊随防至2018年2月，监测乙肝五项：HBsAg 17057.31 IU/mL，HBeAg 1770.22 S/CO，HBV DNA定量1.69E08 IU/mL；肝功能：ALT 244.7 U/L，AST 190.5 U/L，TBIL 11.3 μmol/L，DBIL 2.0 μmol/L；肝硬度：5.4kPa；腹部B超未见明显异常。

加用TDF抗HBV治疗近2年后实现了病毒学、生化学应答，仍是持续“大三阳”状态（表1）。

表1. 第一阶段治疗患者肝功能监测结果

第二阶段治疗：为求进一步获得HBeAg血清学转换，患者于2019.11.15（22岁）予以TDF+PEG IFNα联合治疗。

治疗24周时患者实现了HBsAg血清学转换，且抗-HBs进行性升高，高敏HBV DNA提示“Not Detected”，但HBeAg却持续低滴度阳性（图2）。

图2. 患者治疗期间血清学指标变化

2019.2-2021.2 TDF+干扰素抗HBV治疗期间患者临床症状反应轻微，体重下降约5 kg，肝功持续异常，甲状腺功能异常：复查TSH：8.328 mIU/L↑，FT3、FT4正常（56周、2021.2）

患者现24岁，有生育需求。

存在矛盾：

（1）目前HBsAg阴性、抗-HBs阳性状态已持续半年，且目前抗-HBs＞200 mIU/mL；

（2）高敏HBV DNA检测不到；

（3）HBeAg始终低滴度阳性。

第三阶段治疗：于2021年02月停止PEG IFNα，继续TDF单药巩固治疗，单药TDF治疗48周时患者实现了HBeAg血清学转换（表2）。

表2. 第三阶段治疗患者肝功能监测结果

意外情况：

（1）2022年4月19日（56周/HBeAg阴转后两月），患者自查尿妊娠阳性，完善妇科超声：子宫增大伴宫内早孕（内见胚芽，未见明显原始心管搏动），孕囊周边积液。考虑胚胎停育，建议终止妊娠。遂在我院予以药物流产，于2022年4月22日行清宫术。

（2）2022年09月（76周/HBeAg阴转后七月），患者体检意外发现再次怀孕，此时已孕12周，胎儿体健，患者要求继续妊娠。

孕期监测：

患者在第1次意外妊娠后抗-HBs出现进行性下降，终止妊娠后出现回升，并在第2次意外妊娠后再次进行性下降，并在孕期持续下降（表3）。

表3. 患者妊娠期肝功能监测结果

2023年2月（分娩前1月）孕32周检查乙肝五项（雅培）：HBsAg 0 IU/mL，抗-HBs 118.04 mIU/mL，HBeAg 0.372 S/CO，HBeAb1.41 S/CO，高敏 HBV DNA定量＜20 IU/mL，HBV RNA＜100 copies/mL。

第四阶段治疗：于2023年03月17日（分娩前10天）停服TDF

患者于2023年03月27日顺产1子（体重：3150g），产后2月（2023年5月）乙肝五项（雅培）：HBsAg 0 IU/mL，抗-HBs 188.53 mIU/mL，HBeAg 0.636 S/CO，HBeAb 1.4 S/CO，高敏HBV DNA定量＜20 IU/mL，肝功能正常，超声E成像4.7 kPa，CAP：227 dB/m。

现状：2024年6月：乙肝五项（雅培）：HBsAg 0 IU/mL，抗-HBs 83.24 mIU/mL，HBeAg 0.425 S/CO，HBeAb 1.38 S/CO，高敏HBV DNA定量＜20 IU/mL。

现分娩停药后1年9个月持续HBsAg血清学转换，HBeAg阴转，高敏HBV DNA定量＜20 IU/mL，HBV RNA低于检测下限，肝功能持续正常，达到乙肝临床治愈标准。

思考

该患者19岁（2016年）首次在我院就诊，肝穿刺示G1S0，考虑为HBeAg阳性的慢性HBV感染，门诊随诊96周到2018年出现肝酶升高，考虑进入“HBeAg阳性慢性乙型肝炎”阶段，予以TDF治疗（2018.2-2019.11）84周后仍是持续“大三阳”水平。

进一步治疗联合PEG IFNα抗HBV治疗56周（2019.11-2021.2），在联合治疗24周的时候（2020.6）出现HBsAg血清学转换，但HBeAg持续阳性状态，遂于2021.2停用PEG IFNα，继续TDF单药巩固治疗到48周时患者（2022.2）出现e抗原阴转，并意外怀孕（2022.9）继而顺利分娩（2023.3），分娩时停TDF，现分娩停药后1年9个月，患者抗-HBs持续阳性，孩子发育正常。

患者从“HBeAg阳性慢性HBV感染”进展到“HBeAg阳性慢乙肝”，但是经过系统性治疗后，并未首先出现HBeAg血清学转换，而是在干扰素治疗期间出现了“HBsAg消失、抗-HBs出现，HBeAg持续存在”的状态。该患者在停用干扰素后逐渐出现HBeAg阴转，需警惕治疗期间HBeAg假阳性可能，不排除存在干扰素所导致的免疫因素的干扰，该现象尚需临床更多研究支持。另该患者的2次妊娠中均监测到孕期抗-HBs出现明显下降趋势、产后抗-HBs回升，体现了该患者在妊娠及产后免疫系统的状态改变，我们应结合患者免疫状态改变选择恰当的抗病毒治疗时机，以期达到临床治愈的目的。

总结

重视育龄期乙肝女性患者的需求，应给予积极的抗病毒治疗。

根据患者个体化的情况，给予选择单药、序贯、序贯联合的抗病毒治疗模式。

针对干扰素治疗中出现的HBsAg血清学转换、HBeAg低滴度阳性的特殊现象，临床应给予更多精准的监测和判定，如排除检测试剂的干扰、通过高敏病毒检测手段反复检测、HBV RNA的辅助判断，以及自身免疫抗体的动态观察等临床综合因素的分析。当然，在临床情况不明时，我们主张予以NAs巩固治疗。

关注乙肝妊娠期女性的特殊免疫状态，多项临床研究报告，慢性HBV感染女性存在妊娠期免疫抑制，产后免疫活跃的现象，该患者的抗-HBs的动态变化也充分体现了这一特点，这为今后更多的育龄期及产后这一特殊人群的抗病毒时机提供思考。