摘要：糖皮质激素（GC）一直是让治疗SLE的医生又爱又恨的药物，一方面没有其他药物能如此迅速的缓解疾病活动，另一方面激素可能造成的不可逆损害又大大限制了它们的应用。幸运的是，在大量研究证据以及临床实践的基础上，总结出的一些策略，可能有助于实现利用其强大的抗炎作用的同

发表杂志：Best Practice & Research Clinical Rheumatology （IF 5.2）

发表时间：2023年9月

糖皮质激素（GC）一直是让治疗SLE的医生又爱又恨的药物，一方面没有其他药物能如此迅速的缓解疾病活动，另一方面激素可能造成的不可逆损害又大大限制了它们的应用。幸运的是，在大量研究证据以及临床实践的基础上，总结出的一些策略，可能有助于实现利用其强大的抗炎作用的同时，限制其造成的副作用。

本文作者结合其临床实践分享了诱导和维持治疗中使用GC的实用方法以及GC停药策略。

对于激素的应用，作者提出个人总结的三个主要的基本原则

a) 甲强龙冲击诱导缓解，不应仅应用在严重病例中;

b) 将泼尼松的初始口服剂量限制在≤30mg /d，并迅速逐渐减少到≤5mg /d，维持治疗;

c) 设计个体化的GC停药策略。且长期使用HCQ和早期引入免疫抑制治疗有助于实现这些目标。

详细阐述其观点如下：

1. GCs的作用机制---基因组和非基因组效应

这里不做赘述，

2. 缓解后停用GCs

理论上，最终停止GC治疗是已经达到稳定缓解的狼疮患者的明智结局。然而，GCs的最佳持续时间和哪些患者在停药后有复发的风险并没有很好的定义。对临床医生进行的一项互联网调查显示，泼尼松是临床医生建议在缓解期间减量或停药的第一种药物。然而，在常规实践中，很大比例的医生倾向于持续低剂量GC方案，很多是由于担心即使在很长的临床缓解期后，停用低剂量的GCs也可能导致严重的发作。

＞7.5mg/d的GCs长期毒性已知，但剂量≤5mg/d的毒性仍有待进一步确定。尽管与持续使用GC相比，停用GC与减少累积损害的风险相关，但这一结果可能受到尝试停药前几年GC累积总量的极大影响。总的来说，考虑减少GCs的起始剂量并迅速减少剂量至≤5mg /d，从而减少激素的累积总剂量，在防止损害累积方面比完全停用GCs更为重要。

3. 背景治疗和相关治疗在SLE中的作用

羟氯喹（HCQ）与GCs的联用应成为一种规定。在缓解期，HCQ应长期维持，治疗5年后每年进行眼科形态学监测，包括光谱域光学相干断层扫描(sd-OCT)±10.2视野。

目前关于IS长期维持的可用数据很少。总的来说，IS的长期应用并没有表现出能够帮助GC停药，并且其长期应用的风险-获益比有待于进一步的探索，

4. 经验分享：

Cruces（西班牙克鲁赛斯大学医院，自身免疫性疾病研究中心）在SLE中使用GCs的重要原则：

HCQ是每个狼疮患者的背景治疗，除非确认具有毒性，否则应长期维持。剂量推荐为5mg /kg/d，并确保定期眼科监测，其中应包括由训练有素的眼科医生执行的高灵敏度技术，如视网膜sd-OCT，以尽量减少可能的毒性过度诊断。

长期使用泼尼松应始终限制剂量≤5mg /d。以＜30mg /d的剂量治疗复发并实现快速减量非常重要，无论疾病活动如何都必须执行。

使用MP(125，250或500 mg/d，持续3天，取决于临床情况)治疗中度至重度的复发，包括在1周内对泼尼松7.5-10 mg/d无反应的轻度复发，是快速控制狼疮活动方法的基础。如需要，可在2周内重复冲击，以确保泼尼松快速减量。在重要器官受累(肾、肺、中枢神经系统、血管炎、严重血小板减少症、溶血性贫血等)的情况下，以及在HCQ和泼尼松≤5mg /d的情况下狼疮缓解不能持续的较轻病例中，应及时使用IS。

激素停用：一旦在低剂量口服泼尼松(≤2.5 - 5mg/d)达到长期临床缓解，不应急于完成GC停药。相反，只有在那些至少临床缓解几年的患者才应该仔细考虑停用GC，具体的时间跨度取决于临床表现的严重程度和先前停用GC时复发的情况。作者建议在尝试停用泼尼松之前先逐渐减少并停用所有IS。然后，缓慢减少泼尼松至2.5 mg至少3-6个月，直到完全停药。值得注意的是，即便在如此谨慎的停药策略下，仍有患者在停用GC后发生复发，在这种情况下，可以考虑若干年之后再尝试停药，考虑到一小部分狼疮患者可能需要长期剂量≤2.5 mg/d的泼尼松，以减少疾病反复复发的风险。

表1. 糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮的实用方法。Cruces vs Pitié-Salpêtrière.

MP：甲基强的松龙冲击; HCQ：羟氯喹; GC：糖皮质激素; IS：免疫抑制药物; CNS：中枢神经系统。

a. 如果在临床上中度疾病患者无法实现泼尼松减量，则应根据特定器官受累情况增加额外的治疗: 皮肤关节或浆膜疾病使用甲哌辛和/或甲氨蝶呤，免疫细胞减少和有妊娠计划的妇女使用硫唑嘌呤，难治性疾病在免疫抑制治疗的基础上加用贝利尤单抗。在严重复发中，应从一开始就添加有效的免疫抑制药物: 肾脏、中枢神经系统、肺部疾病使用环磷酰胺；霉酚酸盐±钙调磷酸酶抑制剂用于肾脏疾病；利妥昔单抗用于危及生命的疾病或对治疗没有快速反应的严重疾病。

b. 早期引入甲氨蝶呤治疗关节炎。在肾脏或炎症性中枢神经系统中: 诱导治疗使用环磷酰胺或霉酚酸酯2 - 3 g/天，维持治疗使用霉酚酸酯2g或硫唑嘌呤2 - 2.5 mg/kg/天(贝利尤单抗用于增殖性肾炎)。

Pitié-Salpêtrière（法国巴黎，索邦大学医学院，Pitié-Salpêtrière医院集团，国家系统性狼疮、抗磷脂综合征和其他自身疫性疾病参考中心）在SLE中使用GCs的基本原则：

1) HCQ是每个狼疮患者的背景疗法。起始剂量为400mg /d。

2) 面对狼疮复发，首先讨论能够替代口服GCs的治疗。事实上，开始启用GCs时，它常被用作调节器，当SLE再次复发时，再次增加剂量。因此，一些SLE患者最终可以避免长期应用GCs。

3) 在活动性SLE中，临床表现的缓解是首要目标。

4) 在缓解期，预防远期复发与药物毒性风险相平衡是金标准。

5) GC引起的不良事件的风险必须与用于维持缓解的其他药物的不良反应的风险相平衡。

实践要点总结：

HCQ必须作为背景治疗，选择的剂量应能预防SLE复发，并密切监测潜在的(但罕见的)眼科不良事件。随后必须由经验丰富的眼科医生使用sd-OCT进行定期检查。

关于低剂量泼尼松长期应用副作用的数据令人放心。

根据建议/复发严重程度调整GC剂量。

在任何情况下，避免口服GC剂量超过30mg /d，并迅速减少到≤5mg /d。这是中长期预防GC毒性的最重要的个体化措施。

在轻度复发时，讨论替代治疗策略以避免口服GC或以低剂量(≤5mg /d)起始。

在中度至重度复发中使用MP和早期引入IS可以快速控制活动并迅速减少口服GC。

对于那些长期稳定缓解的患者，口服GC停药应该是个体化的决定，特别是那些有心血管风险、有GC引起的副作用史或感染风险高的患者。

#补充内容：指南是怎么说的#

SLE标准治疗定义为使用HCQ，如果临床需要，对于GC，通常使用模糊的公式“最短时间内尽可能低的剂量”。一旦诊断SLE复发，必须努力达到缓解或至少达到低疾病活动状态(LLDAS)。为此，建议加强IS。缓解后，应开始低剂量GC加另一种IS的维持治疗，以防止新的复发。指南中所包含的GC剂量建议历来更多地基于习惯而不是临床证据，因此很难找到明确的方案，即初始剂量应该是多少，特别是应该如何逐渐减量和停药。虽然对于低剂量GCs的定义没有普遍的共识，大多数作者接受剂量≤7.5 mg/d的泼尼松或同等剂量。已有数据显示，在严重SLE的诱导治疗中，静脉注射GC冲击治疗，然后口服较低起始剂量的泼尼松，具有相当的疗效和较低的GC相关毒性，导致了近几年指南的逐渐修改。表2总结了关于使用GC的建议。

表2. 系统性红斑狼疮实践指南中糖皮质激素的推荐剂量

MP：甲基强的松龙冲击; GC：糖皮质激素; LN：狼疮肾炎; IS：免疫抑制药物; ACR：美国风湿病学会; BSR：英国风湿病学会; GLADEL：拉丁美洲狼疮研究小组; PANLAR：泛美风湿病协会联盟; EULAR：欧洲抗风湿病联盟; ERA-EDTA：欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会; KDIGO：肾脏疾病改善全球预后

静脉GC冲击治疗通常用于病情较严重的患者。随着时间的推移，MP的推荐剂量已经减少，大多数指南建议MP从500-1000mg/d持续3天到250-500mg/d持续3天。大多数建议将泼尼松的目标维持剂量设定为≤5-7.5 mg/d，但没有提供具体的减量方案，除最新的肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)狼疮肾炎指南外。值得注意的是，最近更新的2023 EULAR指南将泼尼松的维持剂量限制为≤5mg /d，并将MP的适应症从125mg /d(最高1000mg /d，持续1-3天)扩展到中度和重度活动的患者。各大指南没有就GC停药达成共识。英国风湿病学会(BSR)指南建议在缓解至少3年后，在停用IS之前停用GC。EULAR/ERA/EDTA 2019建议在临床完全缓解后至少3 - 5年逐渐停药(先GC，再IS)。2021年KDIGO指南建议在肾脏完全缓解且无肾外表现后约1年在停用GC。

参考文献：

Paredes-Ruiz D, et al. Systemic lupus erythematosus and glucocorticoids: A never-ending story? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2023 Nov 11:101873.

来源：健康学问一点通杨杨