摘要：抗体药物偶联物（ADCs）作为抗肿瘤治疗领域一种新兴且快速发展的治疗手段，在为多种癌症类型带来预后改善的同时，也衍生出了诸多挑战。近期，发表在Cancer Discovery上的一篇综述文章，通过对ADCs四十余年发展历程的回顾，针对ADCs的毒性、疗效、稳定

*仅供医学专业人士阅读参考

ADCs是抗肿瘤治疗史上的巨大进步，但仍面临诸多挑战，并且有待探索更为优化的研发路径。

抗体药物偶联物（ADCs）作为抗肿瘤治疗领域一种新兴且快速发展的治疗手段，在为多种癌症类型带来预后改善的同时，也衍生出了诸多挑战。近期，发表在Cancer Discovery上的一篇综述文章，通过对ADCs四十余年发展历程的回顾，针对ADCs的毒性、疗效、稳定性、分布和体内动态过程等内容进行了深入探讨。此外，文章着重指出了ADCs临床优化所面临的持续性挑战，其中包括开发合理的序贯治疗策略与识别具有预测价值的生物标志物等。并且这篇综述还对ADCs的未来发展方向进行了展望。现将文章重点内容梳理如下，以飨读者。

ADCs的作用机制

ADCs结合了单克隆抗体的靶向性和细胞毒药物的细胞毒性，具有精准靶向、强效杀伤的抗肿瘤作用。这一治疗模式的发展历史揭示了其复杂的作用机制，包括抗体与肿瘤细胞表面抗原的特异性结合、内化、药物释放和细胞毒性效应。早期ADCs由于连接子和抗体的不稳定性而面临挑战，但随着技术进步，新型ADCs在疗效和安全性方面取得了显著改善。尽管ADCs被设计为具有肿瘤选择性，但它们仍然面临与化疗相似的毒性挑战。当前研究的重点在于探索能够预测ADCs活性的方法、开发合理的序贯治疗策略以及识别具有预测价值的生物标志物。未来的研究将致力于探索新型连接子技术、新型载药以及更加精确的生物标志物，以期进一步提升其杀伤效果并降低毒性。

ADCs的最大耐受剂量（MTD）

ADCs的设计初衷是通过靶向递送来提高化疗药物的最大耐受剂量，然而，临床观察与临床前模型不同，其结果表明ADCs并未显著提升与其载药相关化疗药物的MTD。这意味着ADCs的剂量限制毒性（DLT）与未偶联的化疗药物相似。为了标准化ADCs的剂量，研究者们采用了一种将ADC剂量转换为载药剂量的方法，这一过程综合考虑了药物-抗体比（DAR）和抗体剂量。在ADCs的临床试验过程中，剂量限制性毒性（DLT）被视为评估药物安全性的关键指标。若在最初纳入的患者群体中观察到两例或更多DLT事件，则该治疗方案将被判定为不适宜继续开展进一步研究。尽管ADCs的MTD与其载药相似，但疗效可能受到载药的效力、抗体的选择性和连接子稳定性的影响，这强调了理解ADCs剂量-效应关系的重要性。未来研究需要进一步探索ADCs的剂量优化策略，以及如何平衡疗效和毒性，以实现最佳的治疗效果。

ADCs与传统小分子化疗的疗效比较

ADCs在临床治疗中相比传统小分子化疗药物展现出显著的疗效优势，尤其在接近最大耐受剂量时。例如，ADCs药物戈沙妥珠单抗(SG)在乳腺癌和尿路上皮癌患者中相比伊立替康显示出更好的疗效。携带TOPO1抑制剂DXd的德曲妥珠单抗(T-DXd)治疗HER2阳性晚期胃癌患者的客观缓解率远高于接受标准化疗的患者。截至2024年8月，已有11种ADCs获得FDA批准，用于超过20种不同适应症，突显了ADCs在肿瘤治疗中的广泛潜力和重要性。

理解ADCs药物的关键组成部分及其作用机制

稳定性：ADCs的稳定性是其疗效和安全性的关键因素。理想的ADC应在血液循环中稳定，以确保载药有效输送至肿瘤细胞，同时减少系统毒性。

连接子类型：ADCs的作用机制涉及抗体与药物之间的连接子，分为可裂解和不可裂解两种。可裂解连接子的设计旨在于特定条件下实现载药的释放，而不可裂解连接子则需待ADCs抗体部分发生降解后，方能释放载药。

不稳定性类型：不稳定性分为药物-连接子不稳定性和抗体-连接子不稳定性。前者指药物在预期作用部位之前释放，后者指整个连接子-药物从抗体上释放。

已批准ADCs的稳定性：所有已批准ADCs在循环中都存在一定程度的连接子不稳定性，包括抗体-连接子不稳定性、连接子-药物不稳定性或两者兼有。这些不稳定性会影响药物的释放和分布。

ADCs的稳定性：理论上，提高ADCs的循环稳定性可以减少脱靶毒性，并提高疗效。然而，稳定性的提高可能会增加健康组织对ADCs药物的暴露，这可能会带来新的毒性问题。截至目前，已有多种旨在提升ADCs稳定性的方法被尝试应用，然而，这些解决方案在临床实践中尚未展现出显著的改善效果。

ADCs在体内的动态过程

ADCs在体内的动态过程极为复杂，涵盖了其在体内的分布与代谢过程。多数ADCs经由正常组织代谢途径，而非直接通过排泄方式排出体外，因此主要分布于非肿瘤组织并在其中被清除。ADCs的稳定性对其疗效和安全性至关重要，但稳定性的提高可能会增加健康组织对ADCs的暴露，从而可能引发新的毒性问题。此外，ADCs的不稳定性可能导致载药在血液循环中提前释放，从而影响药物的疗效和安全性。因此，理解ADCs在体内的动态变化对于优化其设计和应用至关重要。

图1. ADCs及其组分在体内的动态过程

ADCs的全身分布：放射性分子成像的深入监测

通过运用与放射性示踪剂相结合的PET成像技术进行研究，可以深入探究ADCs以及其他基于抗体的治疗手段在体内的分布情况。具体而言，采用锆-89（89Zr）标记的抗体所进行的PET成像分布临床研究结果显示，除非存在较大的肿瘤负荷，否则仅有少数抗体能够被肿瘤所吸收。这些研究成果揭示了ADCs在体内的具体分布模式，对于准确理解ADCs的疗效及其毒性作用具有至关重要的意义。

图2. ADCs给药后的分布和清除

ADC在临床开发和应用中的挑战

ADCs的毒性：ADCs的毒性特征往往与传统化疗药物相似，多数ADCs的毒性与传统化疗药物相当，甚至更为严重。为降低ADCs的毒性，目前正采取一系列措施，包括优化剂量和治疗方案、研发预测毒性的生物标志物、实施远程监测系统以及普及教育力度等，以期早期识别并应对特定毒性。

ADCs的序贯：随着ADCs在临床应用的日益广泛，一个亟待解决的关键问题在于：若此类药物在患者体内持续使用，是否会因交叉耐药而对其治疗活性产生不利影响。而在乳腺癌中开展的一些研究表明，同为HER2靶向但具有不同机制载药的两个ADCs序贯使用，通常不会产生显著的交叉耐药。

探索ADCs的预测性生物标志物：ADCs领域的第三个关键挑战是识别可以有效预测ADCs活性和毒性的生物标志物。理论上，ADCs的靶抗原在肿瘤细胞上的高表达应预测药物的高活性。然而，对于大多数ADCs来说，响应率与靶抗原表达之间没有明确相关性。

图3. ADCs开发中的关键挑战及潜在解决方案

ADCs的未来发展方向

ADCs技术正经历着前所未有的快速发展阶段，当前已有超过200种新型ADCs正处于I期临床试验阶段，预计在未来几年内，将有更多的ADCs获得上市批准。因此，我们展望ADCs在肿瘤学领域的未来发展，将聚焦于对已有成果的进一步深化与拓展，具体包括：开发携带拓扑异构酶I抑制剂、微管抑制剂以及DNA损伤剂的更多种类ADCs；在尚未探索的适应症领域中对已获批的ADCs进行评估；以及与免疫检查点抑制剂（ICI）或其他抗肿瘤药物进行联合应用等方面的探索。与此同时，为践行Paul Erlich所提出的“神奇子弹”理论，我们需在ADCs设计层面实施更为深入的改革与创新，以期研发出新一代ADCs。此类ADCs需在力求保持或提升现有ADCs活性的基础上，最大程度地降低其毒性。

总结

四十年的临床实践与发展历程，已将ADCs由一种理论上的治疗手段，转变为一种确立且迅速发展的癌症治疗策略。在此期间，我们不仅充分挖掘了这类药物的巨大潜力，还揭示了ADCs作用机制的复杂性，尽管这种复杂的机制目前仍然仅部分被我们所理解。鉴于此，未来的研究焦点应逐渐从到达肿瘤部位的仅仅1%的ADCs药物，转向关注分布于身体其他部位的99%的ADCs。为了开发更安全、更有效的新一代ADCs，需要更深入地理解这些机制。同时，这也提醒我们，在追求开发完美的抗肿瘤药物（即“神奇子弹”）的过程中，我们需要从成功和失败中学习，不断优化ADCs的设计，以实现在杀伤肿瘤细胞的同时最小化对正常细胞的伤害。

参考文献：

[1] Colombo R, Tarantino P, Rich JR, et al. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024 Nov 1;14(11):2089-2108.

审批编号：CN-148665 有效期至：2025-12-05

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来源：健康问答2021