摘要：患者小美（化名），年仅10岁，却身患多种疾病（10q21.2染色体缺失、甲状腺功能减退、二度房室传导阻滞、发育迟缓、胃食管反流病、便秘等）。最近，小美又因反复不明原因发热（FUO）1月余再次就诊
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撰文 | 熊猫
患者小美（化名），年仅10岁，却身患多种疾病（10q21.2染色体缺失、甲状腺功能减退、二度房室传导阻滞、发育迟缓、胃食管反流病、便秘等）。最近，小美又因反复不明原因发热（FUO）1月余再次就诊[1]，这究竟怎么回事？让我们接着往下看！持续发热4周+皮肤症状持续加重，考虑诊断？
根据小美自述，起初她只是右上臂皮肤病变，表现为右上臂肘部出现无症状性红色鳞状病变。使用局部抗真菌药物不仅治疗无效，皮肤症状反而持续加重，随后右手背出现线性病变，与此同时，小美还出现持续性发热。
小美描述到，其发热温度持续在37.9℃-39℃之间，并逐渐加重，伴偶发性关节疼痛及小腿皮肤结节，结节处压痛，结节大小约为1cm-1.5cm，疼痛及皮肤表现程度随体温升高而加重（图1）。
图1 患者下肢皮肤损伤
明确诊断，病因罕见诊断极具挑战！
看着小美病情逐渐加重，小美家属将其送入院进一步诊治。入院后小美完善相关检查。实验室检查中，患者呼吸道疾病和血液检查均未显示明显异常。与此同时，小美还接受了影像学检查，MRI显示广泛的淋巴结肿大及中度肝脾肿大，考虑脂膜炎可能。基因检测结果正常，排除淀粉样变相关疾病。为了进一步明确诊断，小美在B超引导下进行穿刺活检，这一次，小美脂膜炎诊断明确。
小美确诊为脂膜炎后，立即予以药物为主的综合治疗方案。包括每日口服5mg泼尼松和每周12mg甲氨蝶呤。通过以上治疗方案，小美症状逐渐改善，定期复查未观察到治疗引起的复发或并发症。
脂膜炎[2,3]是指原发于皮下脂肪层的炎症，病因不明，脂膜炎伴随FUO的病例较为罕见。脂膜炎可由寒冷、外伤、药物或胰腺炎等原因诱发。由于脂膜位置较深、取材不理想、临床症状不典型、病理改变相似等使得脂膜炎临床诊断具有一定的挑战性。而目前脂膜炎尚无特效治疗方法[2,3]发生FUO的病因包括？不仅脂膜炎常伴FUO，FUO在其他疾病发展过程中也极为常见。发生FUO的病因多种多样，主要包括以下7种：
一、细菌感染
结核分枝杆菌是引起FUO最常见的感染原因之一。在35项FUO研究中，有32项研究中至少有1名患者诊断出结核病。伤寒和非伤寒沙门氏菌血清型也可引起菌血症和FUO，并可并发真菌性动脉瘤。其他细菌感染（例如感染性心内膜炎，特别是培养阴性心内膜炎）和深部感染（例如脓肿和前列腺炎）也与FUO密切相关。
二、病毒感染
在中国的一项研究中发现，约1/3FUO患者中可检测到人类疱疹病毒，其中包括巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、人类疱疹病毒6（HHV-6）和人类疱疹病毒7（HHV-7），其中10.2%的患者存在双重感染。
三、真菌感染
地方性真菌病（组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病）可能与免疫功能正常和免疫功能低下宿主的FUO相关，但马尔尼菲篮状菌病除外。机会性侵袭性真菌病，如曲霉病、毛霉菌病和由新生隐球菌引起的隐球菌病也可以发生FUO。
四、其他感染
大约一半的人类病原体由媒介传播或人畜共患，这些感染通常表现为FUO。此类感染人群通常没有明确的人畜共患病或节肢动物接触史。
五、癌症
癌症约占FUO病例的2%-25%。最常与FUO相关的肿瘤包括肾细胞癌、淋巴瘤、肝细胞癌和卵巢癌、心房黏液瘤和Castleman病。热原性细胞因子的产生或自发性肿瘤坏死（有或没有继发感染）可能是大多数癌症相关发热的基础。
六、FUO的某些自身炎症和自身免疫原因
自身炎症和自身免疫性疾病占FUO病例的5%-32%，免疫重建综合征是FUO的一个新原因。
七、各种原因和药物相关发热
据估计，住院患者中3%-7%的发热发作可归因于药物。然而，由于缺乏局部症状，药物相关发热经常被忽视。近三分之一的药物相关发热由抗生素引起，最常见的是β-内酰胺类。
FUO该如何诊断？碰上FUO，许多人都感到束手无策。发热待查的病因复杂，临床表现多样，临床医师诊断FUO时应把握三点：①详细的病史询问；②细致的体格检查；③必要的实验室检查和辅助检查。FUO主要表现为：
1.发热病程持续超过3周。
2.口腔测体温至少3次>38.3℃或至少3次体温1d内波动>1.2℃。病程超过3周且口腔测体温>38.3℃为发热待查，不超过38.3℃为低热待查。
3.既往疾无免疫缺陷相关疾病史，无免疫抑制药物应用史。免疫缺陷人群的发热病因与经典型发热待查有明显不同，需警惕与免疫功能缺陷相关的机会性感染及肿瘤。
4.经过至少1周在门诊或住院的全面系统仍不能确诊。系统全面的检查包括：血常规、尿常规、粪常规＋隐血、肝功能、肾功能、电解质、血培养（3次不同部位不同时间抽取）、胸部X线片和腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾）。
5.特殊临床表现可提供的诊断线索：皮疹是发热待查患者的重要伴随体征，很有可能为发热待查的病因诊断提供重要线索；除此以外还有淋巴结脾肿大及肝功能异常也是发热待查患者伴随体征。
FUO该如何治疗？一、体温控制
1、体温≤39℃：建议维持水、电解质的平衡而无需处理发热。
2、体温>39℃的过高温或高热持续时间过长：应积极使用物理降温及退热药物使核心体温降至39℃以下，同时维持水电解质的平衡。不推荐在体温调控机制正常时单独使用物理降温。
3、体温>40℃或可能有脑组织损伤或感染性休克风险的患者：可在退热药物的基础上，用冷水或冰水擦拭皮肤或擦拭皮肤后使用风扇、冰毯和冰袋增加水分的蒸发。
二、诊断性治疗
临床怀疑一些特定的疾病但缺乏证据时，在不影响进一步检查的情况下，可进行诊断性治疗从而根据所得疗效做出临床诊断。
例如，对于有流行病学史疑为疟疾的患者，若多次血涂片或骨髓涂片中未能查见疟原虫，可试用抗疟疾药物进行治疗，治疗成功后可做出疟疾的临床诊断。对于疑为结核感染的患者，也可进行诊断性抗结核治疗。值得一提的是，诊断性治疗应选用特异性强、疗效确切及安全性大的治疗药物，剂量应充足并完成整个疗程，无特殊原因不得随便更换治疗药物。只有这样，诊断治疗有效后方可作为临床诊断的依据。
三、抗感染药物的使用
在经典型发热待查中，抗感染药物的使用应严格基于临床病原学证据。在不能获取病原学证据但临床高度怀疑感染的情况下，临床医师需分析可能的感染部位，并进行经验性的病原学判断，严格把握抗感染药物使用指征。可在必要的实验室检查和各种培养标本采取后，根据初步临床诊断予以经验性抗感染治疗。
目前在发热待查的临床实践中，存在着抗菌药物滥用的现象。不仅造成经济上的巨大浪费、病原学检查的阳性率下降，还可以导致药物不良反应、药物热、二重感染、产生耐药菌等情况发生，所以抗感染药物的应用不应作为常规诊断性治疗的手段。
四、糖皮质激素的应用
糖皮质激素对于感染性和非感染性炎症都具有抑制作用，因而对包括感染、结缔组织病、肿瘤在内的大多数病因引起的发热待查都具有良好的退热作用。但由于疗效显著，基层医院在发热患者中滥用激素的现象日益严重。激素的滥用不但改变了原有的热型和临床表现，使诊断更加困难，长期应用还会使潜在的感染性疾病播散或诱发二重感染，延误必要治疗。因此，原则上不主张在病因未明的发热患者中使用激素，尤其不应作为退热药物使用。
五、长期随访
4.7%-19.2%的患者经系统全面地评估后仍不能诊断。对部分症状轻微、经过详细检查仍不能明确病因的发热待查患者，可在专科门诊进行长期随访，观察病情变化。
参考文献：
[1]Gnanendran D, Alshamari T, Muhammad A, Mack K. Panniculitis with fever of unknown origin. BMJ Case Rep. 2024 Oct 1;17（10）:e262467. doi: 10.1136/bcr-2024-262467. PMID: 39353671; PMCID: PMC11459333.
[2]刘元军，李晓明.脂膜炎的临床研究进展[J].西南军医，2012,14（1）.
[3]张学军，郑捷等.皮肤性病学（第9版）,[M].北京：人民卫生出版社.2018.
[4]Haidar G, Singh N. Fever of Unknown Origin. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386（5）:463-477. doi: 10.1056/NEJMra2111003. PMID: 35108471.
[5]《中华传染病杂志》编辑委员会. 发热待查诊治专家共识[J]. 中华传染病杂志,2017,35（11）：641-655.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.11.001.
本文来源：医学界感染频道
责任编辑：小叶
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来源：医学界儿科频道一点号
