摘要：手术切除后的病理为：IA2期低分化浸润性肺腺癌，高级别亚型占比高达90%（乳头型10%，实体型80%，微乳头10%），存在气道播散高危因素，同时检出ALK融合突变。

前段时间，我在线上接诊了一名特殊的女性患者。

患者于2020年发现左肺中叶0.5mm肺结节，同年因怀孕而暂停随访。

2022年检查时发现病灶增大，2024年进一步增大。

手术切除后的病理为：IA2期低分化浸润性肺腺癌，高级别亚型占比高达90%（乳头型10%，实体型80%，微乳头10%），存在气道播散高危因素，同时检出ALK融合突变。

问诊结束后，有个问题一直萦绕心中：对这位患者而言，肺结节发生进展的原因，是否和怀孕有关？

如果有关，会是怎样的关系？

今天我们就来聊一聊，雌激素、妊娠和肺癌进展之间的话题。

妊娠期肺癌和驱动基因的关系

在聊这个问题之前，我们需要先了解一个定义：妊娠期相关肺癌，指的是孕期和产后1年内发现的肺癌。

相比传统肺癌，妊娠期肺癌发生在育龄妇女，所以其总体发病年龄更年轻，这个群体最大的特点，是驱动基因携带率很高。

比如前面提到的那位妊娠期发现肺结节进展的女性患者，就携带了ALK驱动基因突变。

2021年7月，《胸部疾病杂志》上刊载了一项研究，纳入怀孕期间诊断肺癌的患者77例，分析发现，其中有36名携带ALK驱动基因，占比47%，此外，还有25名携带EGFR驱动基因，占比32%。

进一步的分析发现，在这个群体中，携带ALK驱动基因的治疗效果最好，EGFR驱动基因次之，没有驱动基因突变的患者（野生型）效果最差。

意外妊娠导致肺癌进展？

如果一个基线肺癌的患者，在意外怀孕的状态下，是否会导致病灶进展？

2023年，《肿瘤前沿》上报道了一名诊断为晚期肺癌的年轻女性患者，在意外妊娠后遭遇病情进展的情况。

这是一位29岁的女性患者，右肺中叶2.5cm实性病灶，双侧多发肺结节，符合转移表现，并有纵隔淋巴结多发转移，临床评估分期为T4N2M1a，IV期肺癌。

CT引导肺穿刺结果回报肺腺癌，并且携带EGFR敏感突变，患者于第一时间口服吉非替尼进行靶向治疗。

在治疗两个月后复查CT，发现肺部病灶有效退缩，最大径从最初的2.5cm缩至1.5cm，于是继续口服吉非替尼。

但在口服至第九个月的时候，发现右肺中下叶实变，评估病情进展。

于是患者复测基因，检出EGFR T790M突变，显示吉非替尼耐药，随后开始接受奥西替尼第三代靶向药治疗。用药两个月后，病灶明显缩小，表明治疗有效。

但该患者在用药8个月后发现处于妊娠状态，孕龄4周，考虑到药物对胎儿的影响，随停用靶向治疗，但内心始终纠结，最终，在怀孕第九周时决定放弃妊娠，予以流产。

但在术后，患者出现人绒毛膜促性腺激素（HCG）水平迅速下降，同时出现严重胸痛、呼吸窘迫，和中度右胸腔积液，此外，C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）和各种肿瘤标志物显著升高，表明病情迅速恶化。

在进行积极的胸腔穿刺引流后，恢复奥西替尼口服治疗，病情得到控制。

可以看到，这名患者在治疗过程中出现意外妊娠，并在发现后第一时间停用靶向药。

但即便如此，病情也没有发生快速进展，相反，患者在考虑到未来妊娠风险的前提下，决定提前终止妊娠（流产），却在手术后遭遇了病情的反扑。

其背后的真正原因到底是什么？

肺癌进展风险：雌激素

2009年，《国际癌症杂志》上刊载了一项研究，探讨了影响女性肺癌发生发展的关键因素。

研究由加拿大麦吉尔大学和18家医院共同参与，采用问卷调查的方式搜集了吸烟、人口特征、职业暴露等信息，同时特别关注激素相关因素，包括月经初潮、绝经年龄、停经原因以及卵巢切除状态。

最终发现，与自然绝经相比，进行了双侧卵巢切除术或过早绝经状态的人群，表现出更高的罹患肺癌的风险。

无论患者的吸烟状态如何，这种关系始终存在。

而双侧卵巢切除、过早绝经状态，其背后都是雌激素水平的异常降低，反观前文病例，在妊娠终止的状态下，体内的激素水平也会表现出这样的改变。

难道，正是这样的原因导致肺癌的发生发展和侵袭转移？

雌激素&驱动基因

2009年，《临床肿瘤杂志》上刊载了一项研究，探讨了雌激素受体与临床病理因素的相关性。

研究纳入447例原发性肺腺癌肺癌患者，检测肺癌组织中的雌激素受体表达状态，包括雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ）。

研究发现了几个重要的现象：

第一、相比男性患者，女性患者中的雌激素受体普遍表达水平更高。

第二、ERβ高表达的患者更容易表现出EGFR突变状态，并能获得更好的治疗效果。

第三、不同的雌激素受体在肺癌侵袭转移中可能发挥不同的作用。ERα主要表现出增强细胞增殖的作用，而ERβ则更多通过抑制ERα的转录活性来抑制细胞增殖，在EGFR突变肺癌中尤为明显。

第四、雌激素水平成为影响ERα和ERβ的活性的关键。在低水平雌激素条件下，激活的主要是ERα，而在高水平雌激素条件下，激活的更多是ERβ。

我们的答案，也就在这一篇篇数据碎片的拼凑中，慢慢呈现出完整的面貌：

在低水平雌激素的条件下，ERα被激活，肺癌生长加速；在高水平雌激素的条件下，ERβ被激活，肺癌生长减速；上述现象，都在EGFR突变肺癌中表现更为明显。

所以，当一个人长期处于雌激素高水平，但却因为各种原因导致激素水平骤降时，就容易导致肺癌进展，尤其是在肺癌本身携带EGFR突变的状态下。

所以，我们在2009年的《国际癌症研究》中观察到：双侧卵巢切除术或过早绝经状态人群，表现出更高的罹患肺癌的风险。

并进一步在2023年《肿瘤前沿》杂志的病例报道中观察到：当EGFR肺癌遭遇妊娠状态，在停用靶向药后肺癌依然可以保持稳定状态，却在终止妊娠（流产）后，遭遇肿瘤反扑的异常现象。

其背后的原因，可能就是雌激素水平的异常降低，使得ERβ激活水平显著降低，而ERα激活水平显著增高，最终引发肿瘤生长加速、侵袭转移。

三大要点

这期的内容，涉及驱动基因、雌激素和肺癌侵袭转移，内容庞杂，机制复杂。

我在积极汇总相关研究关键数据的基础上，力求以一种更加简单的方式去呈现它们之间的关系，帮助大家理清思路，从而更好地保护自己。

上述研究为我们提供了以下几个要点：

第一、女性患者因为更高的雌激素受体表达水平（主要是ERβ），往往展现出更高的EGFR突变状态。

这可能是女性虽然不抽烟，但仍有较大风险罹患肺癌的原因之一。

第二、受雌激素水平影响的主要是携带EGFR突变的肺癌，而在ALK驱动肺癌身上，情况尚不明朗。

目前看到的证据中，由雌激素水平异常降低引发的肺癌进展，主要是EGFR突变肺癌。

尽管有少数几项研究发现，针对ALK突变肺癌患者的妊娠肺癌，在分娩后未见到肿瘤进展现象，但这不足以说明雌激素对ALK没有影响，这背后的原因是，这几项研究探讨的都是正常分娩患者，而不是妊娠终止（流产）状态。

因此我们无从得知，雌激素的异常波动是否也会同等地引起ALK肺癌的进展。

第三、年轻女性罹患肺癌，驱动基因突变仍是重要原因之一。

前文提到，在妊娠相关肺癌人群中，有近47%携带ALK突变，有32%携带EGFR突变。背后的主要原因可能并非妊娠，而是年轻。

肺癌的发病原因，还是内在基因和外在环境的相互作用。

年轻，就意味着环境的作用时间尚短，而这种情况下还能发展出肺癌，其就需要一个异常强大的驱动基因，比如ALK，比如EGFR。

备孕导致肺结节进展？

很多年轻女性，在备孕前往往忧心忡忡。从理论上，怀孕状态下的免疫监视缺失环境可能导致肿瘤进展。而网上无处不在的谣言信息则进一步加重了这种担忧。

那么，备孕是否会真的导致肺部小结节增殖加速呢？

个人认为并不需要多虑。

尽管目前有数据指出，雌激素水平的异常降低会导致EGFR突变肺癌进展。

但这里需要强调的，不是“降低”，而是“异常”。

对女性而言，伴随着生理期的变化，雌激素水平原本就会呈现出周期性的波动，而我们的身体也早已在这样的波动中，进化出了一套与之匹配的调节机制。

2009年，在《国际癌症杂志》上刊载的导致女性肺癌发生进展的危险因素中，并没有包括妊娠。

目前可及的数据中强调的肺癌进展因素，更多是雌激素的异常状态，比如妊娠终止状态（主动流产）、卵巢切除术、以及提前绝经等。

因为在这种由外力干预带来的雌激素巨大波动状态下，身体无法实现有效的反馈调节，并最终带来ERα的异常激活，从而引发肿瘤的进展和侵袭转移。

所以，面对备孕，我们完全可以把心态放轻松，相信人体这套已经进化了几百万年的“精密设备”可以搞定这项常规操作。

但是，在决定备孕前，我们确实需要明确并评估可疑肺结节的当前状态和进展风险。

毕竟，从备孕到生产再到产后哺乳阶段（尽管哺乳阶段对于CT的要求并没有前期那么严格，但谨慎一些会更加稳妥），可能有两年左右不能复查CT，也意味着两年的随访缺失。

如果没有经过谨慎、详尽的综合评估，谁又敢保证自己的结节不会在这段时间内发生进展？

放虎归山之前，记得先评估下老虎的年龄、体型、生长速度和攻击力，做到知己知彼，胸有成竹。

来源：艳姐讲育儿