戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是全球首创的靶向于Trop-2的新一代抗体偶联药物（ADC），在转移性三阴性乳腺癌领域（mTNBC）的III期ASCENT研究取得积极结果，促使其成为国内外指南推荐的mTNBC治疗方案之一。为进一步从药物作用机制（MOA）层面了解SG的药物优势，协助临床医生掌握此类药物的应用和管理，中国医学论坛报社特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授分享SG在Trop-2 ADC研发领域所突破的瓶颈问题。摘要：戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，SG）是全球首创的靶向于Trop-2的新一代抗体偶联药物（ADC），在转移性三阴性乳腺癌领域（mTNBC）的III期ASCENT研究取得积极结果，促使其成为国内外指南推荐的mTNBC治疗方案之一。为进一
专家简历
王晓稼 教授
博士，主任医师（二级），教授，博士生及博士后导师
浙江省免疫学会副理事长
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会前任主任委员
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
抗体偶联药物（ADC）素有“魔法子弹”之称，具有抗肿瘤靶向性和高效、低毒特征，其关键组成包括：针对靶点的高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接子、高效性的小分子毒性载药。其中，靶点的选择至关重要，理想的靶点应中高表达于恶性肿瘤，而低或无表达于正常组织。
人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）与肿瘤细胞的生长、侵袭和转移密切相关[1]，在肺癌、胃肠道癌、乳腺癌、肾癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌等上皮性肿瘤中呈过表达[2]，在皮肤、上消化道黏膜、眼表角结膜上皮等正常组织呈低表达[3]。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，Trop-2中高表达比例则可达80%～90%[4]。此外，Trop-2的内化速率较高，研究显示Trop-2单抗2小时内可接近100%内化[5]。这些“先天优势”使得Trop-2成为mTNBC的理想治疗靶点。然而，ADC的研发设计面临三大挑战：如何克服实体瘤渗透问题、如何强化异质性肿瘤组织杀伤问题，以及如何减少靶向正常组织毒性和脱靶毒性。SG作为全球首创（First-in-class）的Trop-2 ADC，其药物机制特征很好解决了上述挑战，实现了Trop-2 ADC“从0到1”的跨越，已有III期ASCENT研究证实SG用于经治mTNBC患者带来的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益[6]。我们从MOA层面回溯SG，则不难发现其临床试验成功的合理性和必然性。如何克服实体瘤渗透问题？
剂量、给药频率和连接子的优化
ADC类药物在实体瘤内的分布通常遵循Krogh圆柱模型，以血管为轴心，呈现“近多远少”的特征，距离血管越远，药物分布越少[7]。这是ADC研发需要克服的药物渗透性和分布限制的第一道“防线”。图1 ADC类药物的Krogh圆柱模型示意图
另外两道“防线”则是结合位点屏障（binding site barrier，BSB）和抗原沉默（antigen sink）。BSB是在靶抗原表达水平较高时，ADC迅速与靠近血管的肿瘤组织结合并被内化，从而降低更深部组织药物暴露的现象，这种现象在Trop-2类内化较快的靶点中更加明显[8]；抗原沉默则是靶抗原在正常组织表达，导致药物结合于正常组织，而肿瘤组织的药物暴露量降低的现象[9]。图2 ADC类药物的结合位点屏障和抗原沉默机制示意图
那么，SG是如何突破实体瘤的“三道防线”，提高对实体瘤组织的渗透性？
首先，剂量优化。
ADC的渗透性取决于单抗浓度，而单抗的组织渗透性为剂量依赖性。因此，在血管标记物荧光染色的临床前研究[10]结果提示，相较于5 mg/kg剂量，10 mg/kg的Trop-2单抗（hRS7），其肿瘤渗透率和均匀度更高。SG采用10 mg/kg高剂量，使其具有肿瘤组织高渗透率优势。图3 高剂量SG具有更好的药物组织分布
其次，给药频率优化。
SG采用的给药频率是每周期2次给药，即第1天（D1）和第8天（D8）静脉输注，每周期21天。这样的给药频率是一种具有“D1近肿瘤、D8远肿瘤”的独特“打法”，即第1天给药时，SG可与血管近端的肿瘤组织靶抗原结合，同时促进第8天给药时，更多的药物向距肿瘤更深、距血管更远处分布。临床前研究显示，D1给药的小鼠模型（D1 SG 10 mg/k＋D8 SG 5 mg/kg），D8药物距离血管更远；而D1没有给药的小鼠（仅D8 SG 5mg/kg），D8药物距血管更近[10]。图4 SG D1＋D8高频给药具有更好的药物分布
再者，连接子优化。
适宜的“裸抗”增加，有助于增强ADC的肿瘤组织渗透性[11]。一项SG的人群药代动力学（popPK）研究[12]显示，10mg/kg用药30分钟后的“裸抗”比例为15.6%，1天后，这一比例可增至38.2%。SG“裸抗”比例的增加，主要由于其连接子CL2A为可水解连接子，水解速度较快；而且为酸敏感性连接子，在肿瘤酸性（pH 5-6）环境中的裂解速率是正常组织（＞pH 6）的2倍以上，从而带来更多的非内化摄取[13]。图5 SG D1＋D8给药可维持较高的抗体浓度
如何强化对异质性肿瘤的杀伤？
快速载药释放和双重“旁观者效应”
ADC的载药释放往往需要“快准狠”，因为缓慢的载药释放会降低肿瘤杀伤能力，也是耐药的潜在机制。
SG设计使用的是可水解连接子，水解速度通常快于酶解速度。临床前研究[11]对比了采用可水解连接子（CL2A）的SG和非特异性ADC、采用酶可裂解（CL2E）连接子的 ADC。三者中，SG所诱导的DNA损伤效果最显著，24小时达到DNA损伤标志物荧光强度最高值；而CL2E连接子的ADC载药释放速度较慢，DNA损伤信号强度显著低于SG。
连接子裂解后，具有膜穿透性的载药释放，能够对临近的Trop-2低表达或不表达的肿瘤发挥“旁观者效应”，而SG可以介导双重“旁观者效应”[14]。首先，没有发生内化的SG，因连接子的酸敏感裂解特性，在酸性环境的肿瘤细胞外也可裂解并释出载药，从而介导“空间旁观者效应（Spatial bystander effect）” ，即载药在肿瘤微环境释放并渗透至更广泛的肿瘤组织；再者，发生内化的SG，其载药可以从表达靶抗原的细胞内释放，并作用于邻近的靶抗原阴性的细胞，从而克服肿瘤靶抗原异质性对疗效的影响。
图6 SG的双重“旁观者效应”
基于连接子的快速裂解、高肿瘤渗透性以及双重“旁观者效应”，SG能够对不同Trop-2表达水平的肿瘤发挥杀伤作用，临床中也无需在SG治疗前检测Trop-2表达水平。
如何减少组织毒性和脱靶毒性？
中等毒性载药和半衰期优化带来的安全性提升
ADC药物的毒副作用主要有两大类，一类是由于非肿瘤靶向毒性或载药“脱靶”所导致的组织器官损伤，如间质性肺病（ILD）、眼毒性、口腔黏膜炎等；另一类是来自载药常见的细胞毒性作用，如骨髓抑制作用、神经毒性等。临床中，医生和患者对ILD的关注度较高，目前针对ILD的预防和处理经验也越来越成熟。与此同时，也需要注意眼毒性和口腔黏膜炎的发生和处理。由于Trop-2在角膜中表达和在维持视力方面的作用，而正常口腔、食道黏膜中也可中高表达Trop-2，因此，抑制Trop-2可能导致眼睛、消化道黏膜的毒性损伤。临床需做好不良事件的分级评估，必要时进行药物调整和多学科团队（MDT）会诊。
临床试验中，SG几乎没有发生ILD/非感染性肺炎（任意级别事件发生率为0%），口腔黏膜炎、眼毒性的发生率也较低（≥3级事件发生率为2%和0）[6,15]，这主要得益于SG所使用的连接子半衰期较短，仅为15.2小时（其他同类ADC的半衰期约为3～5天）[16-18]，且载药的毒性强度为中等，二者能够降低SG在正常组织的暴露时间和毒性程度。至于中性粒细胞减少、贫血等血液毒性，大多数ADC均有一定的发生率，SG真实世界中的发生率则低于临床试验中的发生率[19]；而且此类不良事件的临床处理经验较为丰富、易于管控。总结
作为全球首创的Trop-2 ADC，SG通过剂量、给药频率、连接子、ADC半衰期与载药的四重优化，很好地解决了ADC药物研发应用的疗效和安全性问题。包括通过优化给药剂量和频率、优化连接子，增强了SG的肿瘤组织渗透性；基于连接子的快速裂解、高肿瘤渗透性以及双重“旁观者效应”，克服肿瘤异质性对疗效的影响；使用半衰期更短的连接子和中等毒性强度的载药，降低非肿瘤组织毒性和脱靶毒性。这些药物机制的优势，是SG成功应用于mTNBC临床治疗的重要基础，也将对未来的Trop-2 ADC研发更迭带来更多启发。
参考文献
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2024.1362641.
本文由王晓稼教授审校
审批编号CN-TRO-0222
有效期至2026年12月31日
来源：壹生
