摘要：视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一组由自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的视神经炎（optic neuritis，ON）和纵向延
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抗IL-6R疗法为NMOSD长病程患者带来实质性获益。
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）是一组由自身免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。临床上多以严重的视神经炎（optic neuritis，ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）为特征表现。
据研究显示，自然病程患者中，约50%在5~10年内遗留有严重的视觉功能或运动功能障碍[1]，每次复发均可能带来不可逆的损伤，残疾累积之下患者的日常生活和社会活动受到严重影响。本期小编将分享一例以急性脊髓炎起病的女性NMOSD患者的诊治经历。患者在13年的病程中反复出现肢体麻木无力，在遗留神经功能障碍、日常活动受影响的基础上，病情进行性加重，直到加用萨特利珠单抗后复发趋势被遏制，运动功能也得到明显改善。
病例介绍
患者女，66岁。既往有先天性心脏病、重度骨质疏松及糖尿病病史。
第1次发作：2010年10月，患者出现右侧肢体无力伴麻木，予激素冲击治疗后好转，出院后未规律治疗。
第2次发作：2012年8月麻木感逐渐上升至肋弓以下，双下肢不能抬离床面，伴便秘，予激素冲击治疗后麻木感降至双膝以下，双下肢无力好转可独立行走，随后长期口服激素并序贯减停。
第3次发作：2017年6月再次出现双下肢麻木无力，予激素冲击序贯治疗后双下肢无力症状逐渐好转，需用助行器行走，后未规律口服激素。
第4次发作：2023年11月双下肢麻木无力再发，完善颈胸椎MRI示T7-12脱髓鞘病灶处于活动期，检测血清及脑脊液AQP4抗体均为阳性（抗体滴度：血清1:100；脑脊液1:10），确诊为AQP4抗体阳性NMOSD，予激素冲击治疗后稍好转，缓解期规律接受吗替麦考酚酯联合口服泼尼松治疗。
第5次发作：2024年1月31日再次出现双下肢麻木无力，扶行困难，前往医院就诊，查体示双下肢肌力3-级，双侧T8以下痛觉减退，双侧病理征阳性。治疗上予血浆置换3次联合甲泼尼龙（1000mg起始）冲击；2月8日第3次血浆置换期间出现心前区不适，全身多处皮下瘀点瘀斑，后出现血小板下降、凝血功能异常及败血症，予抗感染、输血等对症处理好转。2月20日双下肢麻木无力症状加重，双下肢无法抬离床面，予甲泼尼龙冲击（500mg起始）联合丙种球蛋白治疗，治疗后左下肢肌力恢复至3级，右下肢3+级，感觉障碍无好转。出院后予以吗替麦考酚酯 2片 bid 联合口服泼尼松治疗。
第6次发作：2024年4月7日患者出现胸腰部束带感，尿便障碍，肢体力量大致同前，查体示双上肢肌力5-级，左下肢肌力3级，右下肢肌力4-级，T8平面至耻骨联合水平感觉缺失，尿便障碍。考虑患者规律使用激素和免疫抑制剂治疗仍反复发作，疗效欠佳，为防病情进一步恶化，排除禁忌后予萨特利珠单抗皮下注射治疗（2024年4月19日、5月3日、5月21日、6月25日、7月25日、8月22日先后注射6次），随后未再复发，接受第3次注射后患者双下肢肌力恢复至5级，感觉障碍、二便障碍均恢复正常，第4次注射后患者EDSS评分由接受萨特利珠单抗治疗前的8分降至6分。
图1 患者下肢肌力变化曲线图
辅助检查：
图2 A图：2024年4月10日颈椎MRI示C3椎体水平颈髓小斑片状T2WI稍高信号影，C3/C4～C6/C7椎间盘突出；B图：2024年4月10日胸椎MRI示Th7~10椎体水平胸髓变细，中央可见条片状高信号影；C图：2024年4月10日腰椎MRI示Th6、10、11、12、L1椎体压缩性骨折并胸腰段脊柱后突畸形
图3 A图：2024年9月颈椎MRI示C3-4椎体水平颈髓稍高信号，病变较前稍进展；B图：2024年9月胸椎MRI示Th7-10椎体水平胸髓改变
小结
本病例描述了一例66岁NMOSD女性患者的诊治经过，患者反复肢体麻木无力13年余，结合临床症状、影像学特征、AQP4抗体阳性结果，确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。该患者以双下肢麻木无力为突出表现，首次发病经激素治疗后疗效有限，遗留有躯体麻木症状，13年病程中共反复发作6次。第5次发作时患者在接受血浆置换联合激素冲击治疗后症状出现进展，并出现相应并发症，再次予以激素冲击联合丙种球蛋白治疗后EDSS评分仍达8分，为预防复发并进一步改善神经功能加用萨特利珠单抗，接受3次注射后患者运动障碍症状明显缓解，双下肢肌力恢复至5级，EDSS评分降至6分，感觉障碍及尿便障碍明显好转。
病例讨论与思考
从机制出发，阻断IL-6信号通路有助于减轻脊髓损伤
NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%以上为多时相病程，其中40%~60%在1年内复发，约90%在3年内复发[1]。NMOSD每次复发常常不能完全缓解，从而导致神经损伤和残疾逐步累积。据研究显示，80%以上NMOSD可观察到单一的纵向广泛脊髓病变，病变范围跨越3个或更多椎体节段，较多累及颈髓、胸髓，有时会累及脊髓全程，患者可表现为严重的感觉和运动功能障碍，多伴有神经根性疼痛、膀胱或直肠道功能障碍[2,3]。本例患者经历多次复发，脊髓病变长度远超过3个节段，前期即遗留有躯体麻木症状，病程后期复发时躯体感觉障碍平面逐渐上移，范围更加广泛，并出现尿便障碍，提示脊髓病灶在纵向和横向上均有所进展，经萨特利珠单抗治疗后患者肌力、感觉及尿便障碍明显改善，提示阻断IL-6信号通路有助于减轻脊髓损伤。
分析其机制，脊髓、视神经和脑室周围区域等AQP4富集的相应部位均可受累并出现对应症状[4,5]，因此本例患者的脊髓病灶会持续蔓延扩大。选择IL-6R抑制剂的原因则在于，此前有研究发现NMOSD患者脑脊液中IL-6浓度与脊髓损伤长度呈正相关，治疗后IL-6浓度下降，而严重的创伤性脊髓损伤患者脑脊液IL-6水平与损伤的严重程度显著相关，这提示IL-6与脊髓炎中病灶长度与损伤程度密切相关[6-8]。动物实验进一步证实了这一点，研究发现IL-6可显著加重小鼠脊髓切片模型中由NMO-IgG诱导的病理损伤，这可能是IL-6通过促进脊髓小胶质细胞活化和增殖来加剧脊髓炎性损伤所致，经IL-6鞘注后的小鼠出现脊髓炎、脱髓鞘和轴突损伤以及进行性肌无力症状，而接受抗IL-6R抑制剂（MR16-1）治疗后小鼠脊髓炎严重程度显著降低[9-11]。
萨特利珠单抗全面阻断IL-6信号通路，可作为脊髓广泛受累NMOSD患者的治疗选择
萨特利珠单抗通过全面、精准、高效、持久抑制IL-6信号通路，可阻止NMOSD中由IL-6介导的初始T细胞向辅助性T细胞17（Th17）分化导致的Th17/调节性T细胞（Treg）失衡、B细胞分化为浆母细胞以及致病性AQP4抗体的产生等异常自身免疫激活，对于血脑屏障/血眼屏障破坏、中枢神经系统炎性细胞浸润、脱髓鞘等中枢神经系统损伤也具备保护作用，因此应用萨特利珠单抗有助于抑制病灶逐渐蔓延，并改善脊髓炎相关的运动障碍、感觉障碍及尿便障碍。此前在一例日本学者报道的案例中，一位40岁NMOSD女性出现运动及感觉障碍，引入萨特利珠单抗治疗后除运动功能外，感觉障碍的范围及程度也逐渐改善[12]。另一例63岁NMOSD女性患者因横段性脊髓损伤出现明显的瘫痪与感觉障碍，接受萨特利珠单抗治疗后，EDSS评分降至2.5，感觉障碍明显好转，且2年以上未出现复发[12]。
专家述评
NMOSD急性脊髓炎多起病急、症状重，病变累及多达3个椎体节段及以上，多累及颈胸段脊髓，可向上延伸累及延髓，也可累及脊髓全程。脊髓受累患者可表现为明显感觉、运动和尿便障碍，本例老年女性患者以运动障碍为突出表现，结合影像学与AQP4抗体结果后确诊为AQP4抗体阳性的NMOSD。
在治疗方面，本例患者首次发病时经激素冲击治疗后疗效有限，后续病情反复发作，病程持续十余年，同时患者合并先天性心脏病、重度骨质疏松及糖尿病对治疗安全性提出了更高要求，因此需要选择更为积极有效且安全的治疗药物，在预防复发的同时保留乃至改善神经功能，从而提高日常生活质量，为此最后引入了萨特利珠单抗治疗。经萨特利珠单抗3次注射后，该患者双下肢肌力恢复至正常，无感觉、尿便障碍，EDSS评分显著降低，提示疾病活动得到有效控制。NMOSD任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，因此一经确诊应及时进行积极治疗，并尽早使用高效预防复发的药物。该病例提示我们，对于没有尽早开始高效靶向制剂治疗而造成病情进展的AQP4抗体阳性的NMOSD患者，萨特利珠单抗可作为改善神经功能障碍的高效治疗选择。
点评专家简介
唐玉兰 教授
广西医科大学第一附属医院神经内科，主任医师、教授，硕士研究生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
中国医师协会神经内科医师分会神经免疫学组委员
中国免疫学会神经免疫分会委员
中国医疗保健国际交流促进会神经病学分会委员
中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会自身免疫性脑炎专业委员会委员
中国罕见病联盟/北京罕见病诊疗与保障学会重症肌无力协作组成员
广西免疫学会神经免疫分会第二届主任委员
广西医学会神经病学分会免疫学组组长
广西神经免疫亚专科联盟会长
广西医师协会老年医学科医师分会委员
参考文献：
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来源：余容灵讲健康
