摘要：近年来，ROS1-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的出现显著改善ROS1融合阳性晚期NSCLC患者预后，成为该类患者的一线标准治疗选择。然而，随着靶向治疗应用不断推进，其耐药问题逐渐浮现并成为限制患者长期生存获益的关键瓶颈。ROS1-TKIs耐药机制复杂多样，使得
导读
近年来，ROS1-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的出现显著改善ROS1融合阳性晚期NSCLC患者预后，成为该类患者的一线标准治疗选择。然而，随着靶向治疗应用不断推进，其耐药问题逐渐浮现并成为限制患者长期生存获益的关键瓶颈。ROS1-TKIs耐药机制复杂多样，使得耐药后治疗策略选择极具挑战性。
他雷替尼等新一代ROS1-TKIs以其对ROS1耐药突变的高度选择性及强效抑制作用，为突破ROS1阳性NSCLC靶向治疗耐药困境带来新契机
。本文将深入剖析ROS1阳性晚期NSCLC耐药发生机制、盘点耐药后治疗选择并展望未来研究方向，为攻克此临床难题提供参考。
穷源竟委，深究ROS1-TKIs耐药机制指引精准施策
ROS1-TKIs的耐药机制包括在靶耐药（on-tArget resistance,ROS1依赖性）和脱靶耐药(off-target resistance,ROS1非依赖性)，后者可进一步细分为旁路信号通路激活（bypass pathway activation）、表型转化等[1-2]，多次TKI治疗可能会导致在靶耐药突变和脱靶点耐药突变的累积。在靶耐药
在靶耐药，指靶点激酶结构域中出现继发点突变后，致使TKIs抑制激酶活性能力减弱或失效，同时也可能影响肿瘤对其他ROS1-TKIs的敏感性[3]。在靶耐药发生率为50%~60%[4]，常见类型为ROS1 G2032R、D2033N、S1986Y/F、L2026M等[3]，其中以G2032R突变最为常见，在克唑替尼和洛拉替尼治疗后发生率分别可高达41%和32%[2]。此外，不同ROS1-TKIs治疗后在靶耐药情况有所差异，因此准确识别继发突变类型，选用可覆盖特定突变的下一代ROS1-TKIs是应对在靶耐药的合理策略。脱靶耐药
旁路信号通路激活，指ROS1基因/蛋白以外的致癌途径异常激活(涉及旁路或下游介质包括EGFR、MET、HER2、KRAS、KIT、BRAF和MEK等)，阻碍了药物对特异靶点的作用[3]。一项回顾性研究显示，在接受克唑替尼治疗的ROS1阳性晚期NSCLC患者中，由上述旁路信号通路驱动的耐药发生率为42~44%。在临床上，经克唑替尼治疗后常出现KRAS G12D、BRAF V600E或KIT D816G突变[3]。此外，表型转化也可导致脱靶耐药。仅约2%的ROS1-TKIs耐药患者会发生向小细胞肺癌(SCLC)的组织学转化，其中RB1和TP53失活或与表型转化有关[2]。因此，患者耐药后及时进行肿瘤组织活检及基因检测对于制定个体化治疗方案具有重要意义。广谱覆盖，新一代ROS1-TKIs破局ROS1阳性NSCLC耐药困境
当ROS1阳性晚期NSCLC患者ROS1-TKI治疗后出现疾病进展，可再次活检以重新明确肿瘤组织学类型和分子分型，以指导耐药后个体化治疗方案制定。
在靶耐药治疗选择
当ROS1激酶结构域发生G2032R突变时，肿瘤往往对克唑替尼、恩曲替尼及洛拉替尼耐药[2]，应当换用能够克服此耐药突变的新一代ROS1-TKIs，如他雷替尼、瑞普替尼、NVL-520等。他雷替尼
他雷替尼作为新一代强效、高选择性ROS1-TKI，对ROS1融合以及ROS1耐药突变显示出高效的抑制活性。体外激酶活性测定显示，他雷替尼抑制ROS1的IC50值比克唑替尼和恩曲替尼的低10倍；抑制ROS1 G2032R的IC50值比克唑替尼和恩曲替尼的低400倍（表1）[5]。在细胞学和移植瘤小鼠模型研究中，他雷替尼（DS-6051b）以较低的IC50值显示出对G2032R、L1951R、L2026M和S1986F耐药突变的较强抑制作用（表2和图2），且能持续抑制ROS1蛋白磷酸化[6]（他雷替尼更多药理学信息）。(nM)汇总[5]综上可见，他雷替尼凭借独特的空间结构在ROS1 WT和ROS1 G2032R突变体中均可与ROS1激酶结构域结合，且对ROS1耐药突变尤其是ROS1 G2032R耐药突变具有高选择性以及强效的抑制作用，为临床上克服ROS1阳性晚期NSCLC靶向治疗耐药提供有力的治疗选择。
在他雷替尼关键Ⅱ期TRUST-I研究中，53.6%（15/28）的克唑替尼经治患者检测到ROS1耐药突变，其中12例患者有G2032R突变、1例患者有L2026M突变、1例患者有S1986F突变、1例患者有G2032R和G2101A共突变。研究结果显示，他雷替尼可为获得性耐药突变患者以及ROS1 G2032R耐药突变患者分别带来60.0%和66.7%的客观缓解率（ORR）[9]，这意味着大部分克唑替尼治疗后耐药患者能从他雷替尼治疗中实现显著缩瘤。TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究汇总分析进一步显示，他雷替尼治疗TKI经治患者的cORR为55.8%，ROS1 G2032R耐药突变患者的cORR为61.5%，再度验证他雷替尼可有效克服第一代ROS1-TKI耐药突变瑞普替尼
TRIDENT-1研究是一项全球、多中心、单臂、开放标签、多队列Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估评估瑞普替尼在晚期实体瘤(包括ROS1阳性NSCLC)患者中的疗效及安全性。在研究纳入的TKI经治人群（N=56）中，基线时有17名ROS1 G2032R耐药突变患者，其中10例（59%；95% CI,33-82）确认获得缓解[11]。基于基线及进展后的循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析发现，14名TKI初治患者接受瑞普替尼治疗进展后未出现ROS1耐药突变；在43名TKI经治患者接受瑞普替尼治疗中，其中1名出现ROS1 L2086F突变，5名患者出现ROS1 G2032R突变且2名在基线时已存在ROS1突变（F2004I或L2026M）。NVL-520（Zidesamtinib）
在NVL-520治疗晚期ROS1阳性NSCLC和其他实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期ARROS-1研究中，基线伴ROS1 G2032R突变且既往瑞普替尼经治或者瑞普替尼初治的患者接受NVL-520的ORR分别为38%（3/8）和72%（13/18），提示NVL-520或将成为ROS1阳性晚期NSCLC对瑞普替尼耐药后的重要治疗选择此外，多激酶抑制剂也是应对ROS1-TKIs耐药的潜在治疗选择，但因其缺乏高选择性，可能会导致脱靶毒性发生。值得注意的是，根据第三代EGFR及ALK-TKIs应用经验，前期应用更为强效的ROS1-TKIs可能会减少靶向耐药的出现[2]，提倡他雷替尼等新一代ROS1-TKIs“好药早用”有望最大化ROS1阳性晚期NSCLC患者获益。脱靶耐药治疗策略
基于旁路信号通路激活的耐药机制，ROS1-TKIs联合其他治疗手段是克服脱靶耐药的有效策略。MET扩增或突变是旁路激活的一种重要机制，在一例MET扩增驱动的ROS1阳性晚期NSCLC耐药患者中，洛拉替尼联合卡马替尼能为其带来颅内以及颅外肿瘤缓解[13]。值得注意的是，基于联合治疗方案潜在的毒性反应，充分发挥各药物疗效具有挑战性，可尝试低剂量以及适应性剂量递增应用。此外，对于表型转化为SCLC的耐药患者，目前尚特定的干预措施，化疗是该类患者目前主要的治疗选择。未来可期，多维探索开拓ROS1阳性NSCLC耐药处理新路径
他雷替尼等新一代ROS1-TKIs在治疗ROS1阳性晚期NSCLC展示出卓越的疗效和安全性，并在克服ROS1在靶耐药方面取得显著进展。未来需进一步明确ROS1-TKIs最佳应用顺序，最大化治疗获益以尽可能延长ROS1阳性NSCLC患者生存期。同时，未来仍需持续探索ROS1阳性NSCLC耐药机制，有助于开发能克服更广泛耐药突变的下一代ROS1-TKIs，也可为制定更精准的联合治疗策略提供重要参考。值得注意的是，肿瘤往往具有异质性且临床实践中耐药复杂且处于动态变化中，采用液体活检用于检测和监测ROS1阳性晚期NSCLC患者耐药情况，可帮助早期识别耐药并制定个体化精准的治疗方案，为ROS1阳性晚期NSCLC患者耐药处理提供重要指引。
参考文献：（向上滑动阅览）
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撰写：Cynthia
审校：Cynthia
排版：Kenken
执行：Uni
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