Sci Adv丨刘贻尧团队利用光热增强多活性纳米酶建立铁死亡-免疫双向扩增环路改善三阴性乳腺癌疗效

摘要：三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer,TNBC）缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，具备强侵袭性、易转移、高复发率和预后不良等特点，是临床实践中最有挑战性的乳腺癌亚型。TNB

三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer,TNBC）缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达，具备强侵袭性、易转移、高复发率和预后不良等特点，是临床实践中最有挑战性的乳腺癌亚型。TNBC占全球乳腺癌病例的15-20%，且在年轻女性群体中呈现显著的聚集性。流行病学研究显示，TNBC患者治疗后3年内的复发可能性极高，30%早期患者会发展为远处转移，6-10%在初诊时已存在远处转移，而转移性患者的5年生存率不足20%。因此，迫切需要开发新的治疗策略，以满足TNBC患者的未竟需求。从生物学特征角度分析，TNBC较高的肿瘤突变负荷（TMB），异常的PD-L1的表达，以及丰富的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），共同奠定了TNBC对免疫治疗的敏感性基础。然而，肿瘤细胞可通过上调抗凋亡蛋白和激活免疫检查点来规避医疗干预的杀伤效应，极大提高了治疗失败的风险。

2025年5月14日，电子科技大学刘贻尧团队于Science Advances在线发表题为Endogenous/exogenous dual-responsive nanozyme for photothermally enhanced ferroptosis-immune reciprocal synergistic tumor therapy的研究论文。该研究聚焦于TNBC中肿瘤细胞的凋亡抵抗（apoptosis resistance）和免疫逃逸（immune evasion）现象，开发了一种肿瘤内源性底物激活和外部近红外光增强的双响应性工程化纳米酶（MCMSFT），通过利用其光热-催化双重特性诱导混合性细胞死亡与增强免疫识别/攻击能力，以克服肿瘤治疗的内在局限性和改善TNBC的疗效和预后。

在本研究中制备的多功能纳米酶MCMSFT，通过合理的设计智能集成多模态治疗方法、多通路治疗机制和多层次干预策略，实现多重治疗效应的战略性联用与互惠扩增目的。MCMSFT拥有CAT/POD/GPx三重酶样活性，依托肿瘤原位发生的级联催化反应供给氧气、生产羟基自由基和消耗谷胱甘肽，从而同步改善肿瘤缺氧状态并触发细胞凋亡和铁死亡。另外，MCMSFT具备优异的光热转换性能，不仅可引发肿瘤热消融，还能以外源性热形式提高催化反应效率。同时，光热治疗与铁死亡诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）能够刺激抗肿瘤免疫反应的启动。此外，二甲双胍引入联合缺氧缓解能够下调PD-L1阻断免疫逃逸。而免疫激活后干扰素-γ分泌的进一步加剧铁死亡，由此构建“铁死亡-免疫”相互放大循环。这种巧妙机制互惠作用显著促进了原发肿瘤消退，亦可有效抑制转移肿瘤和再挑战肿瘤的进展。此项研究中的综合治疗策略成功突破TNBC的凋亡抵抗与免疫逃逸双重防御，建立了局部精准消融与系统免疫调控相结合、即时治疗效果与长期免疫应答并重的创新治疗范式，为难治性乳腺癌的临床治疗提供了可行的解决方案。