摘要：肺癌患者预后不佳，其中脑转移发生率达30%~50%[1]，20%~50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在病程中会发生脑转移[2]，而存活两年以上的小细胞肺癌（SCLC）的脑转移发生率更是高达60%~80%[3]。一旦癌细胞扩散至脑部，会破坏脑组织，引起炎症和
肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存时间短，一直是肺癌患者萦绕的梦魇。
1 肺癌脑转移等于进入生命倒计时？
肺癌患者预后不佳，其中脑转移发生率达30%~50%[1]，20%~50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在病程中会发生脑转移[2]，而存活两年以上的小细胞肺癌（SCLC）的脑转移发生率更是高达60%~80%[3]。一旦癌细胞扩散至脑部，会破坏脑组织，引起炎症和肿胀，从而压迫脑组织而产生相应的症状。在治疗肺癌患者的脑转移时，脑放疗一直是标准选择。然而，越来越多的证据表明，免疫治疗可以改善该患者群体的预后[4-5]例如，2020年的一项开放标签2期研究[6]发现，在未治疗或既往接受过治疗的稳定脑转移且具有PD-L1表达的患者中，约30%的患者（37例中的11例）的帕博利珠单抗在脑转移中显示出活性。2021年发表的对KEYNOTE-021、KEYNOTE-189和KEYNOTE-407数据的汇总分析[7]显示，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在晚期非小细胞肺癌和稳定脑转移患者中带来了显著的总生存期获益。2 肺癌脑转移免疫+放疗能达到“1+1＞2”的效果
越来越多的证据表明，放疗和免疫治疗联合对NSCLC患者的脑转移具有协同作用。
大多数研究探讨了先放疗后免疫治疗。首先提供放疗的部分原因是放疗可以破坏血脑屏障，脑转移本身也可以破坏，这会增加血脑屏障通透性并可能增强免疫治疗的有效性。
临床前研究还表明，放疗可以改变局部肿瘤微环境，使其为免疫治疗做好准备。
多项研究[8-9]发现，与单独使用免疫检查点抑制剂相比，放疗后使用免疫治疗，非小细胞肺癌脑转移患者一线治疗的总生存期显著改善。3
看到这里可能有很多人会问：“放疗和免疫疗法一起使用，患者的身体是否能够承受？会不会增加不良反应发生的风险？”
一项回顾性研究[10]评估了163名非小细胞肺癌脑转移患者在使用或不使用免疫治疗的情况下进行颅内放射治疗。研究发现当同时给予免疫治疗和放射治疗时，没有发现不良事件的风险增加。一项荟萃分析[11]表明，免疫治疗联合放疗较单纯免疫治疗未明显增加神经损伤风险，在脑转移患者放疗中加入免疫治疗是足够安全的。
此外，另外两项研究结果[12-13]也表明，同时给予免疫治疗和放疗未显示出毒性的增加。
但也有研究发现，免疫联合放疗较单纯放疗的放射性脑坏死发生率增高，且具有统计学意义。虽然该研究只是小样本的回顾性分析，但这提示我们在追求放疗与免疫联合治疗的协同抗肿瘤作用时，仍需要防止放射性脑坏死的发生。
总之，通过这些数据的间接比较，不难发现放疗和免疫治疗联合治疗似乎没有显著影响患者发生治疗相关毒性的风险。
4 治疗顺序是否对效果有显著影响
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此外，关于放疗与免疫治疗的顺序是否对治疗效果有显著影响的争论仍然存在。
研究表明，免疫治疗和放疗无论先后顺序如何，只要两者结合使用，患者的治疗效果都能得到明显改善。
不过，一些研究指出，当免疫治疗和立体定向放疗同时进行时，患者的生存期明显优于放疗前或放疗后的治疗顺序。某些研究还发现，免疫治疗与放疗联合使用时，能够有效降低新脑转移的发生率，同时没有显著增加治疗毒性[14-15]总体而言，放疗与免疫治疗联合在肺癌脑转移的患者中，表现出较好的疗效，为肺癌脑转移患者带来长生存新希望！
参考文献：
[1]Hubbs JL, Boyd JA, Hollis D, et al. Factors associated with the development of brain metastases: analysis of 975 patients with early stage non-small cell lung cancer[J]. Cancer, 2010, 116(21): 5038-5046. [2]Sørensen JB, Hansen HH, Hansen M, et al. Brain metastases in adenocarcinoma of the lung: frequency, risk groups, and prognosis[J]. J Clin Oncol, 1988, 6(9): 1474-1480.
[2]Villano JL, Durbin EB, Normandeau C, et al. Incidence of brain metastasis at initial presentation of lung cancer[J]. Neuro Oncol, 2015, 17(1): 122-128.
[4]Synergy of Combination Therapy for NSCLC Brain Metastases?
[5]安晨曦,秦海燕,江浩,等.放疗联合免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展[J].临床肺科杂志,2024,29(01):75-80.
[6]https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30111-X/abstract
[7]https://www.jto.org/article/S1556-0864(21)02287-5/fulltext.
[8]https://www.jtocrr.org/article/S2666-3643(24)00025-0/fulltext.
[9]https://www.clinical-lung-cancer.com/article/S1525-7304(21)00160-1/fulltext.
[10]HUBBELING HG, SCHAPIRA EF, HORICK NK, et al. Safety of combined PD-1 pathway inhibition and intracranial radiation therapy in non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2018,13(4):550-558.
[11]YANG Y, DENG L, YANG Y, et al. Efficacy and safety of combined brain radiotherapy and immunotherapy in nonsmall-cell lung cancer with brain metastases: A systematic review and meta-analysis[J]. Clin Lung Cancer, 2022,23(2).
[12]CHEN L, DOUGLASS J, KLEINBERG L, et al. Concurrent immune checkpoint inhibitors and stereotactic radiosurgery for brain metastases in non-small cell lung cancer, mela- noma, and renal cell carcinoma[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2018,100(4):916-925.
[13]AHMED KA, KIM S, ARRINGTON J, et al. Outcomes target⁃ ing the PD-1/PD-L1 axis in conjunction with stereotactic ra⁃ diation for patients with non-small cell lung cancer brain me⁃ tastases[J]. J Neurooncol, 2017,133(2):331-338.
[14]https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(17)34167-6/abstract.
[15]https://secure.jbs.elsevierhealth.com/action/getSharedSiteSession?redirect=https://www.redjournal.org/article/S0360-3016(17)34167-6/abstract&rc=0.
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来源：医脉通肿瘤科
