「欣软用户文献」喝牛奶会得帕金森？南华附一唐北沙/王雪晶/深圳三院阙伟涛团队揭示“肝-脑轴”新发现

摘要：「欣软用户文献」喝牛奶会得帕金森？南华附一唐北沙/王雪晶/深圳三院阙伟涛团队揭示“肝-脑轴”新发现

过去，人们普遍认为帕金森病（PD）的病变只发生在大脑里，尤其是α-突触核蛋白（α-syn）在脑内异常聚集，导致神经元死亡。但越来越多的证据显示，疾病可能从身体其他部位“发起”再传到大脑。

基于此，2025年12月13日，

南华大学附属第一医院神经内科唐北沙&王雪晶&深圳市第三人民医院阙伟涛

研究团队在

NPJ Parkinson’s Disease

杂志发表了“

Dairy-rich diet triggers hepaticα-synuclein pathology via the liver-brain axis in GBA1-related Parkinson’s disease

”揭示了富含乳制品的饮食通过肝-脑轴在GBA1相关帕金森病中引发肝脏α-突触核蛋白病理。

研究人员在两名携带帕金森病高风险基因GBA1 L444P 突变且长期大量摄入乳制品的患者肝脏中，首次发现病理性磷酸化α-突触核蛋白（pα-syn）沉积。利用Gba1L444P/+ 小鼠模型，他们证实富含钙和酪蛋白的高乳制品饮食可在肝脏库普弗细胞（Kupffer cells）中诱发 pα-syn 聚集：该饮食加剧线粒体氧化应激，并进一步损害GBA1 突变本已存在的自噬缺陷，从而营造出利于α-突触核蛋白病发生的微环境。更关键的是，这些肝源性 pα-syn 可沿迷走神经等通路传播至脑干迷走神经背核、黑质、纹状体和前额叶皮层，引发运动与认知功能障碍；而通过肝移植或肝脏去神经支配手术阻断肝-脑通讯，可显著延缓脑内病理沉积。该研究首次确立肝脏是α-突触核蛋白病理的新起源部位，揭示了在遗传易感背景下，环境因素（如高乳制品摄入）与GBA1 突变协同驱动帕金森病发生的一条全新“肝-脑轴”，为疾病早期干预提供了潜在靶点。

图一高乳制品饮食促进GBA1 L444P相关帕金森病肝内pα-syn沉积

尸检研究已发现帕金森病（PD）患者肝脏中存在α-突触核蛋白（α-syn）沉积，但其在疾病早期的作用尚不明确。鉴于GBA1 L444P 突变会损害单核吞噬细胞功能，而肝脏库普弗细胞（KCs）是体内最大的常驻巨噬细胞群，研究者推测肝脏可能在GBA1-相关PD早期即参与病理启动。对两名携带GBA1 L444P 突变的PD患者肝活检显示，其肝脏中磷酸化α-syn（pα-syn）沉积显著高于无GBA1 突变的PD患者；

进一步调查发现，两人均有长期高乳制品摄入史。在非PD人群中，仅高乳制品摄入者出现低水平肝pα-syn沉积，提示遗传与饮食因素可能协同作用。免疫荧光定位证实，pα-syn主要聚集于库普弗细胞和肝细胞，而非肝星状细胞。

脑声常谈

建立了多个

《动物模型构建与行为评估》

交流群，群内分享各种经典和前沿的行为范式，共同交流解决动物实验中遇到的棘手问题，避坑少走弯路！

为验证机制，研究者构建Gba1L444P/+小鼠模型并进行饮食干预，发现高

乳制品饮食

显著促进肝内pα-syn沉积，而单独补充钙+酪蛋白（乳制品关键成分）的效果甚至更强且仅在突变小鼠中出现；肠道组织未见pα-syn累积，肠屏障也完好，说明病理起源于肝脏而非肠道。此外，高乳制品饮食还导致突变小鼠红细胞损伤激活库普弗细胞，使其数量增加，可能加剧异常蛋白积累。

综上，在GBA1 突变背景下，高乳制品中的钙和酪蛋白可协同诱发肝脏pα-syn病理，形成早于脑部的外周病灶，揭示了一条由“

遗传易感+环境触发”驱动的肝源性帕金森病新路径，为早期干预提供了潜在靶点。

图二钙/酪蛋白饮食促进Gba1L444P/+小鼠肝脏中pα-syn沉积

大量证据表明，肝脏可通过神经和血管通路影响大脑功能。

本研究发现，在Gba1L444P/+ 帕金森病小鼠中，富含钙和酪蛋白的乳制品饮食不仅导致肝脏明显损伤，表现为肝酶升高、炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）累积和磷酸化α-突触核蛋白（pα-syn）沉积，而且这些肝源性pα-syn可沿迷走神经等通路传播至大脑，在迷走神经背核、黑质、纹状体和前额叶皮层形成病理沉积。野生型小鼠在相同饮食下也出现轻度肝脑pα-syn积累，但Gba1 突变小鼠的病变更严重；且乳制品摄入量越高，脑内pα-syn沉积越强。

结果提示：高乳制品饮食在遗传易感背景下，通过“肝-脑轴”加剧帕金森病相关病理扩散。

此外，作者还进行了

运动和认知功能的行为学

评估。结果显示，钙/酪蛋白饮食的Gba1小鼠在多项测试中均表现出显著的运动和认知功能下降：

转棒实验

中掉落潜伏期缩短，

悬挂实验

中掉落时间减少，在

高架十字迷宫（

VisuTrack，上海欣软

）

中进入开放臂的时间减少，在

旷场实验（

VisuTrack，上海欣软

）

中在中心区域活动的距离和时间均减少，

新物体识别实验

中探索新物体的时间也显著缩短。作者的研究结果表明，

富含钙和酪蛋白的饮食可导致Gba1

L444P/+

小鼠肝功能障碍，促进肝脏中pα-syn病理形成并通过“肝-脑轴”促使其向大脑传播，最终导致与帕金森病相关的病理和行为学特征

。

图三神经去支配可阻止肝脏α-突触核蛋白病理向大脑的播散

既往研究表明，pα-syn可通过神经通路从外周组织传播至大脑。例如，迷走神经等特定神经通路可促进pα-syn的形成与传播。此外，也有证据提示pα-syn可能通过非神经途径从外周扩散至大脑。

为探究pα-syn如何从肝脏传播至大脑，作者建立了

肝移植模型

：将接受一个月钙/酪蛋白饮食的Gba1L444P/+小鼠的肝脏（供体）移植到无乳制品饮食的野生型小鼠（受体）体内，该模型中肝脏与大脑之间的神经连接无法重建。六周后，移植肝的野生型受体小鼠肝脏中出现明显的pα-syn沉积并伴有显著的肝组织结构破坏；然而，在包括迷走神经背核、黑质致密部、纹状体和前额叶皮层在内的脑区均未检测到pα-syn。此外，作者在Gba1L444P/+小鼠中同时切断肝脏的迷走神经和交感神经，以明确这些神经通路在pα-syn传播中的作用。在随后三个月的钙/酪蛋白饮食干预后，小鼠肝脏中检测到pα-syn沉积，但在上述脑区中未见pα-syn。值得注意的是，双标记免疫荧光染色显示，在钙/酪蛋白饮食的Gba1L444P/+小鼠中，pα-syn与胆碱乙酰转移酶（迷走神经标志物）存在共定位。这些结果表明，肝

脏中的pα-syn很可能是通过神经通路传播至大脑的。

总结

本研究揭示高乳制品饮食在GBA1 突变背景下可诱发肝脏α-突触核蛋白病理并通过肝-脑轴传播至大脑，推动帕金森病进展，为疾病早期干预提供了新靶点，调控饮食或保护肝脏可能延缓神经退行。

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