摘要：乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）/ 人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2–）亚型占比约65%-70%[1]。内分泌联合CDK4/6抑制剂虽显著延长生存，但获得性耐药仍难以避免。越来越多证据表明，磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）
一、PAM 信号通路异常激活的流行病学与干预价值
PAM通路是细胞内调控增殖、代谢与存活的核心网络。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，PAM通路异常激活高达 60%–70%[2,3]。中国多组学研究显示，62.6%的乳腺癌患者至少携带一种 PAM通路相关基因变异，其中PIK3CA突变 45%，PTEN缺失/突变 7.5%，AKT1突变 5.9%[4]。且相关研究提示，中国人群PIK3CA突变率高于西方人群[4]PAM 通路激活不仅驱动肿瘤发生，还与内分泌治疗、CDK4/6抑制剂、抗HER2治疗及化疗耐药密切相关。多项研究证实，PIK3CA突变或PTEN缺失患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）显著缩短[5,6]。因此，精准检测并靶向干预 PAM通路已成为HR+/HER2–晚期乳腺癌的重要治疗策略。二、PAM通路抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效与安全性
目前，已有多项临床前和临床研究证实了PAM通路抑制剂用于乳腺癌的疗效，包括PI3K抑制剂阿培利司、伊那利塞，AKT抑制剂卡匹色替、mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）等已被美国FDA批准用于HR+/HER2－晚期乳腺癌的临床治疗，其中伊那利塞、卡匹色替和依维莫司同样被中国NMPA批准相关适应证。可见，未来PAM通路抑制剂将为晚期乳腺癌患者提供更多临床选择。
2.1 mTOR抑制剂
mTOR是PAM通路下游关键节点。依维莫司为口服mTORC1抑制剂，最早完成III期临床研究验证。BOLERO-2研究[7]纳入724例非甾体芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的绝经后 HR+/HER2– 晚期患者，依维莫司＋依西美坦较依西美坦单药中位PFS延长4.1个月（由研究者本地评估，6.9个月vs 2.8个月；HR 0.43，P2.2 PI3K抑制剂
PI3K抑制剂分为泛-PI3K与亚型特异性两类。伊那利塞为新一代 PI3Kα抑制剂，III期INAVO120研究[8]评估伊那利塞＋哌柏西利＋氟维司群用于PIK3CA突变、辅助内分泌治疗12个月内进展的HR+/HER2-患者，三药联合中位PFS达15.0个月，较对照组延长7.7个月（HR 0.43，P2.3 AKT 抑制剂
AKT位于PI3K与mTOR之间，是调控PAM通路的关键枢纽。卡匹色替为ATP竞争性抑制剂，可选择性靶向AKT激酶的三种亚型（AKT1/2/3）。III期CAPItello-291研究[9]纳入708例AI治疗失败的HR+/HER2–晚期乳腺癌患者（69%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗），对其疗效结果进行了进一步的验证：在 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变人群中，中位 PFS 7.3 个月 vs 3.1 个月（卡匹色替联合氟维司群组vs氟维司群联合安慰剂组，HR 0.50，P
基于 CAPItello-291的阳性结果[9]，卡匹色替先后获欧洲EMA与美国FDA批准相应适应证。2025年4月18日，中国NMPA正式批准卡匹色替在国内上市，联合氟维司群用于治疗“转移性阶段接受过至少一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者”。
目前，卡匹色替已获得国内外权威指南推荐，2025年最新版的CSCO乳腺癌诊疗指南HR+晚期乳腺癌的解救治疗章节中，对于非甾体AI治疗失败、甾体类AI治疗失败及CDK4/6抑制剂治疗的患者，均推荐存在PIK3CA/AKT/PTEN改变时可接受“卡匹色替+氟维司群”方案[10]。 同时，依维莫司联合AI及伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群也被推荐用于TAM治疗失败或非甾体AI治疗失败、甾体类AI治疗失败的患者[10]。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南2025 v4最新版，推荐PIK3CA或AKT1激活突变或PTEN变异人群，二线及后线使用卡匹色替联合氟维司群作为标准治疗方案，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群也被推荐用于PIK3CA突变患者[11]。三、精准检测与安全性管理
PAM通路抑制剂的临床应用首先依赖于精准分子分型。国内外共识均建议HR+/HER2–晚期乳腺癌患者在首次诊断晚期疾病或疾病进展时，采用NGS方法检测PIK3CA/AKT1/PTEN变异[11-13]。组织样本不可及时，可采集血浆ctDNA作为替代。PTEN蛋白表达缺失亦可通过免疫组织化学（IHC）辅助判断，但抗体标准化与判读阈值仍需进一步验证[14]。
安全性方面，PAM通路抑制剂常见AE包括高血糖、皮疹、腹泻及口腔黏膜炎等。临床前与真实世界研究提示，亚裔人群、基线 BMI > 20或既往糖尿病史患者发生高血糖风险升高[15]。因此，治疗前需评估代谢基线，治疗期间定期监测血糖，并依据指南启动或调整降糖方案。新型选择性抑制剂与纳米递送系统的研发，有望进一步降低脱靶毒性[16]。
小结
PAM信号通路异常激活是HR+/HER2–晚期乳腺癌发生发展及耐药的关键机制。以mTOR抑制剂、PI3K抑制剂与AKT抑制剂为代表的靶向治疗策略，已在多项III期临床研究中验证临床获益，显著拓宽了内分泌耐药人群的治疗选择。未来，随着检测技术优化、生物标志物挖掘及新型联合策略的探索，PAM通路抑制剂有望在更广泛的乳腺癌亚型中实现精准覆盖，进一步改善患者预后。
固定布局
工具条上设置固定宽高
背景可以设置被包含
可以完美对齐背景图和文字
以及制作自己的模板
参考文献：
[1] Huppert Laura A, et al. Systemic therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative early stage and metastatic breast cancer. CA Cancer J Clin. 2023;73:480–515.
[2] Xiao W, et al. Mutational landscape of PI3K-AKT-mTOR pathway in breast cancer: implications for targeted therapeutics. J Cancer. 2021;12(14):4408-4417.
[3] Browne IM, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024;25(4):e139-e151.
[4] Xiao W, et al. Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer: Implications for Targeted Therapeutics. J Cancer. 2021;12(14):4408-4417.
[5] Sobhani N, et al. The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: a meta-analysis. J Cell Biochem. 2018;119(6):4287-4292.
[6] Li S, et al. Loss of PTEN expression in breast cancer: association with clinicopathological characteristics and prognosis. Oncotarget. 2017;8(19):32043-32054.
[7] Baselga J, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529.
[8] Turner NC, et al. Inavolisib-based therapy in PIK3CA-mutated advanced breast cancer. N Engl J Med. 2024;391(17):1584-1596.
[9] Turner NC, et al. Capivasertib in hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070.
[10] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025.
[11] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 4.2025.
[12] Burstein HJ, et al. Endocrine treatment and targeted therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(35):3959-3977.
[13] Expert Consensus on the Clinical Application of PI3K/AKT/mTOR Inhibitors in the Treatment of Breast Cancer (2025 Edition). Cancer Innov. 2025;4(3):e70008.
[14] Álvarez-Garcia V, et al. Mechanisms of PTEN loss in cancer: it’s all about diversity. Semin Cancer Biol. 2019;59:66-79.
[15] Ge X, et al. Predicting hyperglycemia among patients receiving alpelisib plus fulvestrant for metastatic breast cancer. Oncologist. 2023;28(7):e488-e492.
[16] Khorasani ABS, et al. The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in breast cancer: review of clinical trials and latest advances. Cell Biochem Funct. 2024;42(3):e3998.
审批编号：CN-170050 有效期至： 2026-11-04
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
编辑：Rosewei
审校：River
排版：Jean
执行：Babel
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
来源：医脉通肿瘤科
