摘要：慢性病，如糖尿病和炎症性疾病，是全球主要的健康挑战，导致严重的疾病负担和死亡【1】。这些疾病的主要特征是持续的或高水平的病理刺激，而非特定基因的突变。与单基因疾病不同，慢性病中致病基因突变较为罕见，而是多种细胞过程出现紊乱，例如基因调控、核糖体生物合成和代谢活

撰文 | 格格

慢性病，如糖尿病和炎症性疾病，是全球主要的健康挑战，导致严重的疾病负担和死亡【1】。这些疾病的主要特征是持续的或高水平的病理刺激，而非特定基因的突变。与单基因疾病不同，慢性病中致病基因突变较为罕见，而是多种细胞过程出现紊乱，例如基因调控、核糖体生物合成和代谢活性等【2】。尽管慢性疾病的分子机制在分子层面上已经得到了很好的理解，但对于这些疾病相关的普遍症状 （如糖尿病和慢性炎症） ，我们的理解却更为有限。传统的治疗方法通常针对特定的疾病或细胞过程，但对于慢性疾病中广泛存在的细胞功能紊乱，这些方法往往难以奏效。

细胞内数以亿计的蛋白质需要从合成位置迁移到执行特定功能的区域。在迁移过程中，它们需要穿越一个充满其他生物分子的密集环境【3】。最近的研究发现，一些慢性疾病的病理信号会导致与功能蛋白组装相关的受体分子的移动速度减慢【4】。这引发了一个新的猜想：失调的信号是否会影响细胞内蛋白质的普遍移动，从而成为一种潜在的致病机制。

近日，来自美国麻省理工学院生物医学研究所的Richard A. Young研究团队和Tong lhn Lee研究团队合作在Cell杂志上发表题为Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease的研究论文，该研究揭示了慢性疾病中，蛋白质懒惰现象是多种细胞功能紊乱的潜在致病机制。

为了探究慢性疾病中蛋白质移动性是否发生变化，研究人员选择了五种在多种慢性疾病中已知功能紊乱的蛋白质进行测量：胰岛素受体 (IR) 、MED1、HP1a、FIB1和SRSF2。他们利用单颗粒跟踪 (SPT) 和荧光恢复后漂白 (FRAP) 技术测量了这些蛋白质在正常细胞和病理细胞 （如高胰岛素信号） 中的移动性。结果显示，病理胰岛素信号会导致IR、MED1、HP1a 和 FIB1的移动性显著减慢，而SRSF2的移动性基本不受影响。为了更深入地了解蛋白质移动性变化是否与生物分子凝聚体相关，研究人员进一步使用FRAP技术研究了这些变化是否发生在凝聚体内部或外部。结果显示对于可以可靠地分配到凝聚体内部或外部的蛋白质（MED1、HP1a、FIB1 和 SRSF2） ，病理信号导致这些蛋白质在凝聚体内部和外部的移动性均显著减慢，表明蛋白质懒惰现象不仅存在于生物分子凝聚体内部，也存在于凝聚体外部。

研究发现，氧化应激会显著影响细胞内蛋白质的移动性。研究人员使用H2O2模拟氧化应激，观察到H2O2处理导致IR、MED1、HP1a和FIB1等蛋白质的移动速度变慢，而SRSF2没有受到影响。此外，使用抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 可以部分恢复蛋白质的移动性。这些结果表明，细胞内氧化应激水平升高会与蛋白质移动性减慢相关，这可能是由于蛋白质在氧化环境下发生交叉连接所致。进一步研究人员分析了蛋白质的氨基酸组成，发现受病理信号和H2O2影响的蛋白质都具有表面暴露的半胱氨酸残基，而未受影响的蛋白质则没有。通过理论模型和实验验证，发现表面暴露的半胱氨酸可以与相邻蛋白质形成二硫键，从而降低蛋白质的扩散速度。在高ROS环境中，添加表面半胱氨酸到通常缺乏这些残基的SRSF2蛋白会导致其移动性降低。在IR蛋白中引入Y1361C突变 （导致半胱氨酸添加） 会降低其移动性，并且使用NAC处理可以增强其移动性。这些结果表明，表面暴露的半胱氨酸可以使蛋白质对氧化应激敏感，从而降低其移动性。

研究人员进一步研究了蛋白质移动性在细胞功能中的重要性。研究人员通过数学模型和体外实验证实，降低蛋白质移动性会减少胰岛素受体对IRS1的磷酸化水平，进而影响信号传导和下游细胞反应。在细胞实验中，使用BirA/AviTag系统发现，在病理信号条件下，蛋白质移动性减慢与生物素化活性降低相关，表明蛋白质无法有效地进行底物转换。此外，使用正常或病理胰岛素处理的细胞实验也证实了蛋白质移动性减慢会导致细胞功能紊乱，例如 IRS1 磷酸化水平降低、MED1占据基因表达水平降低和异染色质重复序列表达水平升高。

最后，研究进一步探讨了蛋白质懒惰现象的普遍性和潜在机制，并揭示了其与生物分子凝聚体之间的关联。研究人员发现，受病理信号和氧化应激影响的蛋白质不仅其移动性在凝聚体内部减慢，其移动性在凝聚体外部也显著降低。这表明蛋白质懒惰现象并非局限于特定细胞区域，而是广泛存在于整个细胞内。在骨骼肌细胞中进行的类似实验也发现了类似的蛋白质移动性减慢现象，这进一步证实了蛋白质懒惰现象的普遍性。

图1 慢性病中的蛋白质“懒惰症”：揭示疾病背后的新机制

总之，这项研究揭示了蛋白质懒惰现象在慢性疾病中的作用，这可能为理解慢性疾病的发病机制和治疗开发提供了新的思路。

制版人：十一

参考文献

1. Hajat, C., and Stein, E. (2018). The global burden of multiple chronic conditions: A narrative review.Prev. Med. Rep.12, 284-293.

2. Yuan, Q., Tang, B., and Zhang, C. (2022). Signaling pathways of chronic kidney diseases, implications for therapeutics.Signal Transduct. Target. Ther.7, 182.

3. Ellis, R.J. (2001). Macromolecular crowding: an important but neglected aspect of the intracellular environment.Curr. Opin. Struct. Biol.11, 114-119.

4. Li, H., Zhang, J., Shi, Y., Zhao, G., Xu, H., Cai, M., Gao, J., and Wang, H. (2022). Mechanism of INSR clustering with insulin activation and resistance revealed by super-resolution imaging.Nanoscale14, 7747-7755.

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

来源：优悠的健康日记