摘要：这项研究显示，该药物在部分慢性乙肝患者中实现了肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）清除，达到了国际公认的乙肝治愈最高标准——灭菌性治愈。这一突破标志着我国在乙肝治疗领域正从跟跑向并跑、领跑转变。

近日，在第76届美国肝病研究协会（AASLD）年会上，我国自主研发的乙肝创新药贺普拉肽（Hepalatide）公布了令人振奋的Ⅱ期临床研究结果。

这项研究显示，该药物在部分慢性乙肝患者中实现了肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）清除，达到了国际公认的乙肝治愈最高标准——灭菌性治愈。这一突破标志着我国在乙肝治疗领域正从跟跑向并跑、领跑转变。

乙肝治愈的医学难题与新希望

乙肝病毒难以根治的关键在于其基因组DNA进入肝细胞核后，会形成共价闭合环状DNA（cccDNA），作为病毒复制的稳定模板。现有的抗病毒药物如核苷（酸）类似物和干扰素，虽能有效抑制病毒复制，但难以彻底清除cccDNA，导致患者需要长期甚至终身服药。

医学界将乙肝治愈分为两种类型：功能性治愈（血清HBsAg清除）和灭菌性治愈（肝内cccDNA清除），后者被认为是乙肝治愈的最高标准，也是医学界长期追求的目标。而我国完全自主研发的原研创新药物贺普拉肽，其临床前和临床研究均被"十二五"和"十三五"国家科技重大专项立项。

贺普拉肽的独特作用机制

贺普拉肽是一款完全由中国自主研发的乙肝创新药，其并非传统意义上的抗病毒药物，而是一种乙肝病毒进入抑制剂，通过靶向肝细胞表面的NTCP受体，阻断乙肝病毒颗粒进入肝细胞，从而从源头上遏制新感染的发生。

这一机制与现有疗法形成互补。核苷（酸）类似物主要抑制病毒逆转录过程，干扰素则激活免疫系统并诱导抗病毒状态，但二者均无法有效清除已存在于肝细胞核内的cccDNA。而贺普拉肽的加入，有望切断cccDNA的“补充来源”，为彻底清除病毒储存库创造条件。

II期临床数据亮眼：部分患者实现“灭菌性治愈”

这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验纳入了96名干扰素初治的慢性乙肝患者（其中77名HBeAg阳性，19名HBeAg阴性）。患者按1:1:1:1随机分为四组，在为期48周的疗程中，所有组别均接受每周一次的PEG-IFN α-2a（180µg），在此基础上，分别接受每日一次皮下注射不同剂量的贺普拉肽（2.1mg、4.2mg、6.3mg）或安慰剂，给药时长为24周。

研究结果显示，在HBeAg阳性患者中，添加4.2mg贺普拉肽的联合治疗，病毒学应答率大幅提高至83.3%，显著高于PEG-IFN+安慰剂组的44.4%（p

更令人振奋的是，研究团队进一步探索发现，在部分接受联合治疗的患者肝组织中，cccDNA达到了检测不到的水平。4.2mg剂量组中33.3%（1/3）的患者cccDNA检测不到；6.3mg剂量组中40.0%（2/5）的患者cccDNA检测不到；而PEG-IFN+安慰剂组中，所有患者的肝内cccDNA仍然可检测到。

这意味着，贺普拉肽联合PEG-IFN疗法，首次在临床试验中实现了部分患者的“灭菌性治愈”，这是乙肝治疗领域的里程碑式突破。

在安全性方面，联合治疗耐受性良好，除PEG-IFN单药治疗相关不良反应外，未出现可归因于贺普拉肽的额外不良事件。这为后续更大规模临床试验的开展奠定了基础。

不仅清除病毒，还重塑治疗格局

除了cccDNA的清除，联合治疗还显著降低了血清HBV前基因组RNA（pgRNA）水平——这是cccDNA转录活性的重要标志物。24周时，4.2mg剂量组患者的HBV pgRNA较基线平均下降3.15 log10拷贝/mL，优于对照组的2.52 log10拷贝/mL。尽管部分患者HBsAg仍可检测（可能源于整合型病毒DNA），但cccDNA的减少为后续功能性治愈（HBsAg清除）奠定了基础。

尤为关键的是，贺普拉肽成功逆转了HBeAg阳性患者对干扰素的天然耐药性。这类患者通常对现有疗法反应不佳，长期面临肝硬化、肝癌风险。如今，一种新的联合策略为其打开了治愈之门。

临床应用前景与展望

贺普拉肽的突破性进展为乙肝治疗领域带来了新的希望。它不仅为追求“灭菌性治愈”提供了可能，更通过逆转干扰素耐药性，为那些对现有治疗应答不佳的“大三阳”患者提供了全新的治疗选择。

目前，该药的III期临床试验即将启动。若后续研究进一步验证其安全性和疗效，贺普拉肽有望成为全球首个实现cccDNA清除的乙肝治疗药物，或将改写慢性乙肝的治疗范式。

来源：俞林鑫心理工作室