《自然》子刊发表徐兵河院士团队最新研究，首次分析HER2低表达

摘要：近年来，HER2低表达乳腺癌得益于新型抗体偶联药物（ADC）的治疗获益，而改变临床实践并受到临床医生和研究者的关注，尤其是此类疾病能否作为独立分子类型及其预后特征等尚有争议。2024年12月9日，英国《自然》旗下《信号转导与靶向治疗》（STTT）在线发表中国医

编者按：近年来，HER2低表达乳腺癌得益于新型抗体偶联药物（ADC）的治疗获益，而改变临床实践并受到临床医生和研究者的关注，尤其是此类疾病能否作为独立分子类型及其预后特征等尚有争议。2024年12月9日，英国《自然》旗下《信号转导与靶向治疗》（STTT）在线发表中国医学科学院徐兵河院士领导开展的研究，首次对HER2低表达晚期乳腺癌循环肿瘤DNA（ctDNA）进行基因组分析。研究论文的第一作者为武汉大学中南医院易宗毕和冯凯祥，通讯作者为徐兵河院士和马飞教授。

临床中，大约有40%～60%的乳腺癌患者肿瘤表现为HER2低表达，对曲妥珠单抗等传统HER2靶向治疗无效。近年来，T-DXd等新型抗体偶联药物被证实对HER2低表达乳腺癌治疗有效。然而，有关HER2低表达乳腺癌的预后影响尚无定论，不同研究报道结果有所差异。尽管HER2低表达乳腺癌的分子特征与HER2 0乳腺癌存在差异，但由于其异质性和缺乏标准化检测平台，目前尚不足以将其视为独立分子亚型。此外，大多数研究依赖于原发肿瘤组织分析，而对转移性肿瘤的基因组特征研究有限。本研究旨在通过分析前瞻性临床试验和回顾性研究中1071例患者的循环肿瘤DNA（ctDNA），探讨HER2低表达晚期乳腺癌患者（MBC）的临床和分子特征，评估HER2低表达对HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗的影响，并初步探索HER2低表达乳腺癌的分子分型。

首先在基因组特征方面，该研究发现HER2-low MBC患者中，TP53、PIK3CA和ESR1是较为常见的突变基因，这与既往报道基本一致。HER2-low肿瘤中TP53、EGFR等基因的突变频率与HER2-0肿瘤相比，具有统计学差异。该研究还首次发现与HER2-0组相比，HER2-low组代谢通路突变更加常见。HER2-low肿瘤中雌激素受体（ER）阳性患者更多，ER阳性患者占73.6%，而HER2-0肿瘤中ER阳性患者占51.7%。

△488例HERHER2-low MBC患者中最常见的30个突变基因的突变特征（a）及其可用药物百分比（b）

HER2低表达对乳腺癌患者预后和疗效的影响存在争议，且既往研究多为回顾性研究。本研究基于2项前瞻性临床研究和1项回顾性研究分析了HER2低表达对不同抗肿瘤治疗疗效的影响。结果显示携带ERBB2突变的患者中，与HER2-0表达患者相比，HER2低表达患者可能对吡咯替尼疗效更好。疾病控制率和客观缓解率更高，无疾病进展生存时间（Progression-Free-Survival, PFS）更长。研究还进一步分析了HER2低表达患者对内分泌治疗、化疗和CDK4/6靶向治疗的影响，结果发现在整体人群中，与HER2-0表达患者相比，HER2低表达乳腺癌对上述治疗疗效并无差异。但有趣的是，在代谢通路突变的人群中，HER2低表达乳腺癌患者对上述治疗疗效更好。既往研究表明HER2-low乳腺癌可能显示与HER2-0肿瘤不同的代谢特征，这表明代谢相关突变可能与HER2-low乳腺癌有关。本研究发现HER2低表达乳腺癌患者更容易出现代谢通路改变，而这些伴随代谢通路基因突变的患者似乎有更好的抗肿瘤疗效，这为今后的研究提供思路。

此外，研究还对晚期乳腺癌一线化疗患者进行了ctDNA动态分析，结果显示，HER2-low MBC患者在初始两个治疗周期后分子肿瘤负荷指数（mTBI）降低或ctDNA早期清除的患者显示出更长的总生存期（OS）。结果提示动态分析ctDNA对于预测HER2低表达肿瘤患者的生存有潜在的价值。

△HER2-0和HER2-low MBC患者的临床结局和生存分析

最后，研究人员将HER2-low MBC分为三个亚型，为后续治疗提供了更精准的参考。利用NMF聚类算法和共识聚类方法，研究者基于突变特征将肿瘤分为不同的分子亚型，这有助于识别HER2-low MBC的不同分子特征，并为个性化治疗策略提供依据。

△基于血浆ctDNA对HER2-low MBC进行三分类

总之，该研究表明尽管HER2低表达乳腺癌尚不能作为单独的分子类型，但MBC患者ctDNA显示此类肿瘤具有某些独特特征。与HER2零表达MBC相比，携带ERBB2突变的HER2低表达患者使用HER2 TKI的疗效似乎潜在更优。与HER2零表达的MBC相比，HER2低表达的MBC中代谢通路突变的发生率更高。在携带代谢通路突变的患者中，与HER2零表达患者相比，HER2低表达患者对化疗、内分泌或CDK4/6抑制剂治疗疗效可能更好。此外，ctDNA动态监测可作为HER2低表达MBC的潜在预后指标。本研究还初步建立了HER2低表达乳腺癌患者的分子亚型。上述发现为进一步理解HER2低表达MBC分子和临床特征，探索这些患者的个性化治疗策略提供了参考。

▌原文链接：

通讯作者

徐兵河院士

中国工程院院士

中国医学科学院学部委员

北京协和医学院长聘教授

国家抗肿瘤新药临床研究中心主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会和肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员

北京肿瘤学会和北京乳腺病防治学会理事长

马飞教授

主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委

国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

健康中国行动推进委员会入库专家

中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长

全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委

中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长

北京乳腺病防治学会副理事长

北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委

Cancer Innovation主编

获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号

第一作者

易宗毕

武汉大学中南医院，乳腺与泌尿肿瘤科

副主任医师、副研究员、硕士研究生导师

肿瘤学博士，毕业于北京协和医学院（清华大学医学部），师从徐兵河院士、马飞教授

武汉大学中南医院门诊部，副主任

武汉大学中南医院单细胞技术与肿瘤液体活检中心，副主任

武汉市腹膜癌临床医学研究中心，副主任

博鳌肿瘤创新研究院，副秘书长

全国乳腺癌防治协作组，委员

中国医药教育协会肿瘤临床科研专业委员会，委员

中国民族卫生协会民族医药卫生标准专业委员会，委员

湖北省临床肿瘤学会青年委员会，常务委员

Cancer Innovation、The Innovation杂志，青年编委

Frontiers in Oncology杂志，副编辑（Associate editor）

主持国自然等科研项目5项，在J Clin Oncol、Eur J Cancers、Signal Transduction and Targeted Therapy等杂志发表SCI论文30余篇，累积IF=200+。参与编写肿瘤学专著2部、指南1部，获得国家专利授权2项。获得“北京市优秀毕业生”、“中国肿瘤学大会青年优秀论文一等奖”、“华夏医学科技奖二等奖”、“麒麟科学技术奖-科技创新奖”等｡