J Hepatol | 中科大翁建平/徐索文团队揭示MASH潜在治疗新靶点

摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肝纤维化和肝硬化的关键驱动因素，然而目前有效治疗手段有限。MASH病理机制复杂，其中线粒体功能紊乱被证实是驱动MASH进展的核心环节之一。线粒体蛋白酶在维持线粒体稳态中发挥关键作用。线粒体蛋白酶LONP1作为维持线粒体蛋白质稳态的关键分子，其在MASH中的作用机制亟待深入解析。

10月31日，中国科学技术大学翁建平/徐索文团队在肝病学领域TOP期刊Journal of Hepatology（IF=33.0）上以Letter形式在线发表了题为“Hepatic LONP1 Overexpression Ameliorates Hepatic Steatosis and Fibrosis in mice”的研究成果1，该研究进一步明确了特异性过表达LONP1可显著改善MASH小鼠模型中的纤维化，并且在此基础上发现LONP1改善肝脏脂肪变性的潜力，并通过蛋白质组学分析揭示潜在的作用通路，为MASH治疗提供了新的潜在靶点与研究方向。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学技术支持。

研究团队在2种MASH小鼠模型（FPC饮食和CDAHFD饮食）中发现，肝脏LONP1蛋白水平均显著下调，提示LONP1可能与MASH病理进程相关（图1A）。

为验证其功能，研究团队构建了肝脏特异性LONP1过表达小鼠模型，结果发现过表达LONP1未显著影响小鼠体重、肝重、空腹血糖及肝酶（ALT、AST）水平，但在代谢指标方面，显著降低了血清总胆固醇（TC）（图1B-F）。

针对MASH关键病理特征纤维化与炎症，研究者通过组织染色发现，LONP1过表达显著减少了肝脏脂质积累，改善了肝细胞脂肪变性和纤维化程度。此外，肝内甘油三酯（TG）含量明显下降，胶原蛋白COL1A2表达减少，但炎症标志物CD68未见显著变化，表明LONP1主要通过抗纤维化途径发挥保护作用（图1G-J）。

为进一步明确LONP1调控MASH病变的分子机制，研究者对对照组和LONP1过表达组小鼠肝脏进行了蛋白质组学分析。结果鉴定出89个差异表达蛋白，KEGG富集分析显示这些蛋白主要参与MAPK信号通路、视黄醇代谢、花生四烯酸代谢及醚脂质代谢等通路，其中MAPK通路与细胞应激和纤维化调控相关，视黄醇代谢涉及脂质稳态维持，这些结果提示LONP1可能通过调控特定脂质代谢物及相关信号通路，影响肝纤维化进程（图1K-L）。

综上所述，该研究系统证实LONP1过表达可显著减少肝脏脂质积累、改善脂肪变性与纤维化，且不影响小鼠整体代谢与肝脏基础功能。并通过蛋白质组学进一步揭示了其可能涉及的关键信号通路。此项工作独立验证了J Hepatol杂志8月份发表的一项来自安徽医科大学孙倍成教授团队的研究（J Hepatol. 2025 Aug 8:. doi: 10.1016/j.jhep.2025.07.013. ）：发现LONP1在MASH患者与小鼠肝脏中下降，并且其下调程度与MASH纤维化程度相关。在MASH的发展过程中，肝细胞中LONP1水平降低导致其水解底物DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）积累，从而使乳清酸（OA）水平增加，促进ATF3介导的肝星状细胞的活化，从而加重MASH纤维化2。上述两项独立研究明确了LONP1作为MASH治疗潜在靶点的价值，为开发新型抗MASH疗法提供了重要的实验依据与理论支撑。