摘要：由于酮类化合物在有机分子中广泛存在，化学家们一直致力于开发利用它们形成新化学键的反应。在这些反应中，最具挑战性的任务之一是通过单电子还原（one-electron reduction）将酮类转化为酮基自由基（ketyl radicals）。

本文为深度编译，仅供交流学习，不代表智子说观点

由于酮类化合物在有机分子中广泛存在，化学家们一直致力于开发利用它们形成新化学键的反应。在这些反应中，最具挑战性的任务之一是通过单电子还原（one-electron reduction）将酮类转化为酮基自由基（ketyl radicals）。

酮基自由基是一种高活性中间体，在天然产物合成与药物化学中应用广泛。然而，现有的合成方法大多只适用于芳基酮类（aryl ketones）。对于储量远超芳基酮、但还原难度也更高的烷基酮类（alkyl ketones），化学家们此前一直束手无策。

为此，一个由**日本北海道大学化学反应设计与发现研究所（WPI-ICReDD）**的有机化学与计算化学专家组成的团队，开发出一种生成烷基酮基自由基的新型催化方法。该研究成果近日发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。

该研究团队此前曾展示过一种含膦配体（phosphine ligand）的钯催化剂，它可以通过光化学途径（即光照激活反应）转化芳基酮，但对烷基酮无效。

实验数据表明，问题在于：尽管烷基酮基自由基确实形成了，但它几乎立刻会将电子回传给钯催化剂（即“电子回传”效应，BET），导致反应退回至起始物质。

与传统的钯催化反应类似，这种光激发钯催化剂的活性，也高度依赖于所使用的膦配体类型。研究团队因此假设，如果能筛选出一种“适配”的膦配体，就有可能激发该催化剂对烷基酮的反应活性。

但挑战在于，现有的膦配体种类多达数千种。如果仅凭传统的实验手段去逐一尝试，为这个未知的反应寻找最优配体，将耗时费力，产生大量化学废弃物，并对环境造成沉重负担。

研究团队转而运用计算化学技术，在最小化实验投入的前提下高效筛选最优配体，成功规避了这一难题。

具体而言，他们采用了由WPI-ICReDD的松冈渡（Wataru Matsuoka）副教授与前田聪（Satoshi Maeda）教授共同开发的“虚拟配体辅助筛选”（VLAS）方法。

针对38种不同的膦配体，VLAS方法生成了一幅“热力图”，基于配体的电子学特性和立体学特性，预测了它们在该反应中的活性潜力。

团队依据这张热力图，仅筛选出三种最有前景的配体进行实验验证。最终，他们成功确定L4（即三(4-甲氧基苯基)膦, P(p-OMe-C₆H₄)₃）为最优配体。

实验证明，该配体的应用有效抑制了破坏性的“电子回传”（BET）效应，成功实现了烷基酮到酮基自由基的转化，并以高收率完成了一系列多样化的后续反应。

这项研究不仅为化学家们提供了一种获取烷基酮基自由基活性的便捷途径，同时也彰显了VLAS这类计算筛选方法在快速开发和优化新型化学反应中的卓越效能。

过去，寻找一个完美配体，如同在黑暗中摸索，依赖的是科研人员的直觉和海量的试错。烧瓶、试剂和废液桶，是这个过程的必然代价。而现在，那张由VLAS生成的热力图，在38个选项中精准地标出了三个“高亮”区域。计算的力量，让化学家得以绕过那数千次的失败尝试，直抵L4。这不仅是合成效率的飞跃，更是化学研究范式的一次悄然变革。

“计算预测” + “实验验证”，你认为这是未来化学研究的标配吗？欢迎在评论区聊聊。

来源：无敌浩克一点号