摘要：四价（sp3）碳上的亲核取代反应是有机合成中的重要反应，广泛用于构建碳-碳和碳-杂原子键。这些转化通常分为两种机制：直接取代机制即SN2（双分子亲核取代），电离机制即SN1（单分子亲核取代）。目前，学界对SN2反应机理的研究与理解已经比较透彻了，相比之下实现S

四价（sp3）碳上的亲核取代反应是有机合成中的重要反应，广泛用于构建碳-碳和碳-杂原子键。这些转化通常分为两种机制：直接取代机制即SN2（双分子亲核取代），电离机制即SN1（单分子亲核取代）。目前，学界对SN2反应机理的研究与理解已经比较透彻了，相比之下实现SN1型反应的立体化学控制却因碳正离子中间体的复杂性而极具挑战，此外，碳正离子中间体的形成还会导致质子消除形成烯烃，以及氢转移和烷基转移重排，这通常会改变整个立体化学结果。由于碳正离子的平面性，这些转化中的立体选择性通常仅限于环状体系。近年来，以色列理工学院Ilan Marek教授课题组开发了通过环丙烷开环来创建具有多个立体中心的非环状骨架的方法。一个代表性的例子如图1a所示，涉及Lewis酸催化的环丙基甲醇正离子重排。基于这种在张力环体系中季碳立体中心处发生的亲核取代，作者设想是否可以扩展到非环体系。在各种备选策略中，分子重排是一种有吸引力且有前途的方法。

图1. 背景介绍。图片来源：Nat. Chem.

近期，Ilan Marek教授课题组在Nature Chemistry 杂志上发表论文，在非环体系中通过季碳立体中心的立体特异性SN1反应制备复杂分子骨架。通过利用邻近基团的参与，促进了独特的环丙基亚甲基碳正离子中间体的选择性形成，该中间体以高非对映选择性进行选择性亲核取代，并通过分子重排在远离原始碳正离子的位置完全翻转构型。基于这种方法，作者合成了高烯丙基三级氟化物、溴化物、氯化物、醚、硫氰酸酯和叠氮化物，证明了其适用性。这一方法为构建复杂的分子结构开辟了新的途径。

图2. 提出的分子重排机制蓝图。图片来源：Nat. Chem.

本文的策略依赖于使用具有烯丙基季碳立体中心的立体结构确定的高烯丙基醇8的特殊特征。为此，作者采用经济、模块化和高度立体选择性的合成方法，从简单易得的乙烯基碘出发，一步合成化合物8（图3，路径a）。重要的是，具有相同分子骨架的相反非对映体也可以通过Cr(II)催化的脂肪醛烯丙基化制备（路径b）。通过这两种统一的策略，可以快速、模块化地获得大量具有高立体纯度的实验室稳定的多取代高烯丙基醇8a-8ab，在某些情况下可以达到数克规模，多种官能团如双键、芳香环、吲哚、酯、卤化物、苄基和甲硅醚、环氧化物、甲磺酸酯和磷酸酯都兼容。对于二取代烯烃（8r-8ab），进行Pd催化的Heck芳基化或双键氧化，然后进行Wittig反应。

图3. 起始原料（8a-8ab）的合成。图片来源：Nat. Chem.

在获取所有所需的起始原料之后，作者研究了它们在碳正离子重排中的反应性。在低温下用二乙氨基三氟化硫 (DAST) 在 CH2Cl2中简单处理8a即可得到相应的产物9a，选择性极佳 (d.r., 90:10; s.p., 95:05; 图4)，并且C-3和C-4处均发生完全的分子重排和构型翻转。通过改变起始原料初始季碳立体中心取代基的性质，可以轻松制备C-3处的相反非对映体（比较8a和8b）。在这种情况下，以相似的产率和选择性获得了9b。该转化是立体特异性的，因为只需改变相应起始原料中季碳立体中心处两个取代基的立体化学，就可以获得具有几乎相同立体异构体纯度的9a和9b。这表明中间体 7中取代基R1和R3之间的潜在gauche相互作用不会显著影响反应的非对映选择性。此外，通过将R3替换为正丙基、正戊基、正十一酰基或异丁基链来增加空间位阻，可得到所需产品，而产率或选择性没有明显变化（9c-9f）。位于较远或芳香环内的双键不会影响产率或选择性（9h和9i）。作者为了评估苯鎓和CPC中间体的形成之间的竞争，对8j进行了反应，仅形成了9j，这是因为仅在CPC中间体7的水平上形成并具有反应性。即使通过使用吲哚片段（8k）增加邻近基团的参与能力，也只检测到由7形成产生的重排产物（9k）。此外，氟化反应在各种官能团如酯、碳-氯键、苄基醚、氟敏感的叔丁基二甲基硅醚 (OTBS)、甲磺酸酯和环氧化物下顺利进行。当双键被苯基（8r）、给电子基团（8v）或吸电子基团（8w）取代时，转化会以更高的非对映选择性进行，并且双键会具有完全的立体保留E立体选择性（9r-9u)。同样，当反应可以通过两种竞争途径进行时：苯鎓的形成与CPC 中间体的形成，唯一形成的产物 (9s) 来自后一种途径。当在Z双键 (8y)上进行转化时，唯一形成的产物呈现出立体保持Z立体化学，具有出色的产率和非对映选择性 (9v)。这表明CPC中间体7专一形成Z异构体。理论计算表明CPC 7中的C-1-C-2键长为1.40 Å，与单键相比更接近典型的双键。这一发现有助于解释整个过程中立体化学的保留。双键立体完整性与官能团的存在（8z、8aa和8ab）的结合说明了该方法的稳健性，强调了其在复杂分子结构（9w-9y）中的广泛适用性。

图4. 非环体系中在季碳中心的立体可逆卤化。图片来源：Nat. Chem.

通过分子重排成功实现非环体系中季碳中心的立体翻转亲核氟化后，作者将这一策略扩展到不同的亲核试剂。在-45 °C 下，在CH2Cl2中使用5 mol%的 FeCl3，以TMSBr作为亲核试剂源，可以得到产率和非对映选择性极好的三级高烯丙基溴化物10a（d.r.，92:08；s.p. > 95:05）。这种转化是非对映特异性的，因为只需改变相应起始原料（分别为8r和8s）中季碳立体中心处两个取代基的立体化学，就可以获得具有相同立体异构纯度的10a和10b。在相同的反应条件下，用TMSCl代替TMSBr可得到三级高烯丙基氯化物(10c)，产率高，且双键被给电子基团取代时具有出色的非对映选择性(d.r. > 95:05)。此外，用吸电子基团(8w)取代双键不会显著改变结果（10d）。该转化还可以扩展到高烯丙基醇衍生物的硫氰化反应，但为了获得高产率，需要将醇转化为更有效的离去基团。在这种情况下，易于获取的高烯丙基磷酸衍生物是本文选择的底物（11a-11e；图5a）。在这些反应条件下，在-20 °C 下， TMSNCS的Fe-催化加成产生了三级高烯丙基硫氰酸酯12a，产率73%，非对映选择性d.r. > 95:05，s.p. > 98:02。两种非对映异构体12a和12b 都可以通过改变起始原料的立体化学来形成（分别为11a和11b）。由于该体系现在拥有良好的离去基团，作者再次考察苯鎓和 CPC形成之间的竞争。这里再次，唯一形成的产物来自CPC中间体的形成（12c）。将芳香基团的性质改为给电子基团或吸电子基团不会显著改变结果。

图5. 非环体系中在季碳中心的立体可逆亲核取代。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步探索亲核试剂的范围，使用H2O会通过完全的分子重排将二级醇转化为三级衍生物。使用B(C6F5)3作为催化剂，利用其独特的原位生成Brønsted酸的能力，从而促进这种类型的转化。在这些反应条件下，反应顺利进行，以良好的产率和选择性形成高烯丙基三级醇（13a-13c；图5b）。同样的高烯丙基磷酸酯11a也可以在催化量的FeCl3作为Lewis酸存在下，用 MeOH作为亲核试剂转化为高烯丙基三级醚(14a)（图5c）。最后，成功实现了高烯丙基醇（8u）季碳立体中心的叠氮化，得到了高烯丙基三叠氮化物（15a；图5d），且具有良好的产率和优异的选择性。

总结

Ilan Marek教授课题组报道了一种通过非环体系中季碳中心的立体特异性SN1反应制备复杂分子骨架的策略。通过利用邻近基团的参与，促进了独特的环丙基碳正离子中间体的选择性形成，该中间体以高非对映选择性进行选择性亲核取代，并通过分子重排在远离原始碳正离子的位置完全翻转构型。该方法已用于生成高烯丙基三级氟化物、溴化物、氯化物、醚、硫氰酸酯和叠氮化物，证明了其在获取具有出色非对映选择性的多种官能团方面的适用性。这一成果开辟了通过精确立体控制非环体系中季碳中心的C-C键断裂来构建复杂分子结构的新途径。

Stereospecific molecular rearrangement via nucleophilic substitution at quaternary stereocentres in acyclic systems

Kaushalendra Patel & Ilan Marek

来源：X一MOL资讯