摘要：刚刚过去的第37个“世界艾滋病日”，提倡“社会共治，终结艾滋，共享健康”。终结艾滋病，是人类对抗这种疾病的最高理想。但自1981年艾滋病被发现以来，全球累计约8300万感染者中，有4230万人死于艾滋病病毒所致的相关疾病，功能性治愈案例只有7个。最令科学家头疼

张田勘

刚刚过去的第37个“世界艾滋病日”，提倡“社会共治，终结艾滋，共享健康”。终结艾滋病，是人类对抗这种疾病的最高理想。但自1981年艾滋病被发现以来，全球累计约8300万感染者中，有4230万人死于艾滋病病毒所致的相关疾病，功能性治愈案例只有7个。最令科学家头疼的是，这些治愈案例的成功难以复制，业界既没有研究清楚治愈的根本原因，也未找到可推广的方案。

为什么从艾滋病成功治愈的案例中没能总结出有效的可复制路径？最新研发的暴露前预防药物“100%有效”意味着什么？未来，长效控制病毒会成为变相的治愈方式吗？

治愈案例为何难复制

艾滋病，又称获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是由于机体感染人类免疫缺陷病毒（HIV，即艾滋病病毒）而引发的全身性疾病。艾滋病疫情已在全世界持续40余年，迄今既无根治性药物，也无预防性疫苗。

为治愈艾滋病，科学家探索了不同的应对策略，包括激活后再杀死（Shock and Kill）、免疫治疗（CAR-T细胞治疗、免疫检查点阻断、治疗性疫苗）、永久沉默（Block and Lock）、干细胞移植、基因编辑等，然而并未取得预期的成功。

治愈艾滋病为什么这么难？因为病毒不仅会袭击，还会潜伏。

HIV主要破坏人体CD4+T细胞，导致免疫功能逐渐衰退，若未治疗会发展为艾滋病。进入人体后，HIV可将遗传物质RNA逆转录为DNA片段，再整合到宿主细胞的基因中。这些整合了病毒基因组的细胞可能会进入静息状态，成为病毒储藏库，并广泛存在于人体外周血、淋巴结、肠道、脾脏、大脑和男性生殖器官中。研究证实，HIV感染机体后在1-3天内就会建立持久的病毒储藏库。即便是现在治疗艾滋病很有效的抗逆转录病毒疗法（ART），对处于潜伏状态的HIV病毒储藏库也几乎不能发挥作用。随着病毒储藏库被激活释放，人体可能变成HIV源源不断的生产者，这就是目前无法治愈艾滋病最根本的原因。

1995年，蒂莫西·布朗在德国柏林检测出HIV阳性，主治团队提出找到携带抗HIV基因（CCR5 Delta 32）的捐赠者，在治疗白血病的同时让他摆脱艾滋病。CCR5是人体细胞表达的一类受体蛋白，也是HIV侵入细胞需结合的重要受体之一，如果感染者移植具有CCR5突变的捐赠者的干细胞，就有可能“免疫” HIV感染。2007年、2008年，布朗两次接受了同一捐赠者的干细胞移植，并停用了抗艾滋病药物，他的体内再也检测不到HIV病毒，直到2020年因癌症复发去世。布朗成了世界上第一例艾滋病治愈患者，被称为“柏林病人”。

于是，科学家开始尝试同类别的治疗，或在成功的案例中寻求治愈的原因。2015年IciStem联盟成立，专注研究干细胞移植治愈HIV感染的潜力，但现实是失败远比成功多。很多有着类似情况，也同样采用干细胞移植的患者并没有复制布朗的成功。2012年，两例“波士顿病人”成功接受了干细胞移植，但其中一例在停药12周后复发，另一例在停药32周后复发，最终宣告治疗失败。

业界认为，从艾滋病治愈案例中总结出的因素，究竟是治愈的必要条件还是充分条件并不确定，而且同样条件难以得到同样治愈的结果，只能说现有治愈案例能带来一些思考方向，尚不能作为可推广的治疗路径。

艾滋病病毒剖面图

新药如何做到“暴露前100%预防”

无论从根源出发，还是从治愈案例入手，目前都没有找到“治愈”的途径。但在治疗和预防这两个方向的最新进展中，长效是最重要的趋势。

在治疗方面，近日举办的美国感染性疾病周大会公布了一款长效HIV口服组合疗法的临床数据，组合方案（一周一次）抗病毒率达94.2%，不逊色于一日一次的方案。在预防方面，暴露前预防（高暴露风险人群服用推荐药物来降低HIV感染风险）已经非常高效，比如，今年7月公布的长效（每半年注射一次）暴露前预防药物来那卡帕韦（lenacapavir）的最新研究结果显示，2000多名16岁至25岁女性受试者获得了100%的保护。

早在几年前，来那卡帕韦就进行了临床1期和2期试验，此次公布的是临床3期“目标1”涉及5300多人的试验结果，其目的不仅是为了检测来那卡帕韦的药效，还为了比较该药与另外两种同样是暴露前预防药物的有效性。后两种药物分别是已经使用了十多年的每日口服药物舒发泰（Truvada）和较新的每日口服药物达可挥（Descovy）。

试验分为3组，人数比例为2∶2∶1，2134人注射来那卡帕韦、2136人服用达可挥、1068人服用舒发泰。试验的主要参与者是东非和南部非洲的年轻女性，她们是HIV感染的主要人群。结果表明，注射来那卡帕韦的女性没有一人感染HIV，有效率达到100%；服用达可挥的女性中有39人感染了HIV，感染率为1.8%；服用舒发泰的女性中有16人感染了HIV，感染率为1.5%。这3种预防性药物的有效率都能达到98%以上，无疑是个振奋人心的好消息。

今年11月27日，《新英格兰医学杂志》发表了由美国埃默里大学和格雷迪卫生系统研究人员领导的临床3期“目标2”涉及3000多人的试验结果：每年注射两次来那卡帕韦可将HIV感染风险总体降低96%。虽然与“目标1” 100%的试验结果有些差距，但同样令人鼓舞。

来那卡帕韦预防艾滋病的效果最好，因为它是一种首创的长效人类免疫缺陷病毒（HIV）衣壳抑制剂。

防治艾滋病，HIV是大目标，但是这个目标太大，需分别利用HIV表面或内部的蛋白分子，这些分子就是疫苗和药物的靶标。相比之下，HIV内部的各种酶类有水平高低且容易发生波动，而外部的包膜蛋白也会经常变化，令针对这些分子设计的疫苗或药物无法有效瞄准HIV这个目标，这也是疫苗和药物研发迟迟不能突破的重要原因。但是，衣壳蛋白不具有酶的活性，稳定性又好，是比较理想的疫苗或药物靶点。更重要的是，衣壳蛋白的功能就是帮助HIV进入人体免疫T细胞（CD4+T淋巴细胞），如果抑制了衣壳蛋白，就可以阻止HIV。

HIV进入人体T细胞的目的是复制和繁殖自己的遗传物质，从而生存下来。冷冻电镜断层成像技术显示，HIV衣壳蛋白是通过T细胞的核孔进入细胞核的，但T细胞的核孔中央孔道直径为40纳米至60纳米，而包裹HIV的衣壳蛋白直径为60纳米，再与转运蛋白结合后直径会增至70纳米，那HIV是如何通过核孔进入细胞核的呢？

2024年1月24日，德国马克斯·普朗克研究所和美国麻省理工学院的研究人员在《自然》杂志发表的论文解开了这个谜题。研究人员发现，HIV衣壳蛋白已经演化成一种核转运蛋白，不需要与其他的核转运蛋白结合就能穿过T细胞核孔。而且，由于HIV病毒基因组被衣壳蛋白完全包裹，使其逃过了人类T细胞中多种抗病毒传感器的识别，将自己的遗传物质“偷运”进T细胞的细胞核中。

所以，根据HIV衣壳蛋白不易变化且是蛋白单体，以及可以直接进入人体T细胞的这些特点，目前的药物和疫苗研究已经将突破口放在了HIV衣壳蛋白上。以上面提到的新药来那卡帕韦为例，它的原理就是通过与HIV衣壳蛋白单体结合来破坏衣壳组装，让衣壳蛋白功能失常，便不能带着HIV的基因组进入人体T细胞，从而起到有效避免HIV感染的作用，但它不能清除或消灭HIV。

世界首例艾滋病治愈者“柏林病人”蒂莫西·布朗于2012年7月宣布成立以他名字命名的基金会，以推动艾滋病治疗研究。

3类药物分阶段组合“抗艾”

由于疫苗迟迟未能研发出来，现在防治艾滋病主要靠的是药物。药物分为3大类：一是暴露前预防药物，如前文提到的来那卡帕韦、舒发泰和达可挥；二是暴露后阻断药物；三是常规治疗药物。

其中，在发生高危行为，如在医疗过程中与HIV感染者、艾滋病病人无保护性接触或性行为没有采取保护措施，可以在72小时的窗口期服用暴露后阻断药物来避免HIV感染。暴露后阻断药物其实与抗HIV常规治疗药物属于同一类，均为抗逆转录病毒药物，原理是在发生暴露后尽快达到有效的血药浓度，保证对进入血液的HIV起到抑制作用。动物试验研究结果表明，28天全疗程使用暴露后阻断药物的保护率为100%。不过，由于伦理和临床实践的限制，尚未进行人体试验对照研究。我国每年约有1000例职业暴露事件报告并进行了相应处置（含使用暴露后阻断药物），截至目前均无感染HIV的个案发生，由此推论暴露后阻断药物对人的有效率在80%-100%。

感染HIV及诊断为艾滋病后，要使用常规药物治疗，即进行抗逆转录病毒疗法，阻止HIV进入人体细胞或阻断HIV在人体细胞内复制和（或）将其遗传物质整合到人类DNA中。临床上，通常需从不同类型的药物中选出两种或多种药物进行联合用药，即“鸡尾酒疗法”。

根据世界卫生组织的推荐和中国《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册（2023年版）》，中国为HIV感染者和艾滋病患者提供了多种免费抗病毒药物。比如，一线首选方案为替诺福韦（TDF）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV400mg），替代方案为替 诺 福 韦（TDF）+拉 米 夫 定（3TC）+利匹韦林（RPV）。另外，多替拉韦钠（DTG）仅限于二线治疗，使用前需进行耐药检测。

长效控制病毒或被视为变相治愈

虽然来那卡帕韦不是疫苗，但“暴露前预防”起到了类似疫苗的作用。来那卡帕韦能让2134人都避免感染HIV，达到100%预防，足以给社会坚定抗艾的信心。只不过参加试验的人数还需增加，至少有1万人以上的试验才能进一步确认该药的预防效果。

比起感染HIV后每天服药带来的心理压力，来那卡帕韦只需每半年注射一次，从社会伦理和免于歧视的角度来看，更有利于推广使用，从而广泛而有效地预防艾滋病。况且，在世界上一些国家，免费的抗逆转录病毒药物不易获得，即便获得，也难以坚持按时服用。世界卫生组织在2022年发布的有关孕期补钙的指南中指出，在非洲，孕妇不愿意吃每天2-3片的钙片，更愿意选择1片相当于过去5片的高钙片，就是因为每天吃药会被人怀疑吃的是预防或治疗艾滋病的药。

但一个不可回避的问题是，来那卡帕韦和达可挥、舒发泰等暴露前预防药物的短板也很突出，首先表现在价格上。《纽约时报》2023年7月报道，达可挥当时的标价为每年2.6万美元，按照每天一片计算，单片价格为71美元。舒发泰便宜一些，因专利已过期，现在还可以仿制，每年售价不到400美元。有人根据间接信息推算出来那卡帕韦一针的价格可能高达2.1万美元，专利保护期长达20年，一年打两针就需要4.2万美元。事实上，如果防治艾滋病的药物每天费用超过5美元，很多人都用不起，因为在很多国家每天的人均生活费仅有几美元。

联合国艾滋病规划署最新发布的《2023全球艾滋病防治进展报告-终结艾滋病之路》报告显示，全球有3900万艾滋病病毒感染者，其中2980万人正在接受抗逆转录病毒治疗。报告指出，终结艾滋病有一条明确的道路，那就是政治承诺和资金投入，也就是说要让所有感染者获得药物治疗。目前，全球普遍采用的是抗逆转录病毒药物疗法，虽然不能完全治愈艾滋病和根除感染者体内的HIV，但是可以抑制病毒，也能保持一定的CD4+T淋巴细胞数量，维持正常的免疫功能。

防治艾滋病需要综合性手段，除了药物之外，HIV自检、采取性关系中的保护措施、进行性传播感染疾病的筛查和治疗等也很关键。业界对于艾滋病的治愈和治疗理念已逐渐趋于融合，如果长效治疗也可以实现长期控制，使病毒不复制、不传染，或许将被视为一种变相的治愈方式。本版供图：视觉中国

来源：北京日报客户端