摘要：在肿瘤这场漫长的攻坚战中，我们的免疫系统并非总是全力以赴。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一个典型的“双面派”——它本应协助机体清除肿瘤，却在肿瘤微环境的“洗脑”下，常常转变为抑制免疫反应的帮凶，促进肿瘤生长和免疫逃逸。

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在肿瘤这场漫长的攻坚战中，我们的免疫系统并非总是全力以赴。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一个典型的“双面派”——它本应协助机体清除肿瘤，却在肿瘤微环境的“洗脑”下，常常转变为抑制免疫反应的帮凶，促进肿瘤生长和免疫逃逸。

与功能耗竭、线粒体受损的T细胞不同，肿瘤相关巨噬细胞在营养匮乏的肿瘤微环境中依然保持着旺盛的线粒体能量代谢。这背后的精密调控机制究竟是什么？

今日，美国俄亥俄州立大学的Stanley Ching-Cheng Huang团队发表于《自然·免疫学》的重磅研究给出了一个新的答案。

他们发现，一种名为TRAP1的线粒体伴侣蛋白是巨噬细胞代谢的关键调节因子。肿瘤细胞死亡或膜变化时暴露的磷脂酰丝氨酸，会通过TIM4–AMPK信号通路抑制巨噬细胞的TRAP1表达。TRAP1下调后，通过提升线粒体呼吸活性、改变α-酮戊二酸/琥珀酸比率、加剧代谢重编程，增强肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制表型。

恢复TRAP1表达或靶向TIM4–AMPK通路可重新编程巨噬细胞，打破免疫逃逸，增强抗肿瘤免疫反应。

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在这项研究中，研究者们首先在人类结肠癌和小鼠黑色素瘤样本中观察到，线粒体伴侣蛋白TRAP1的表达在免疫抑制型巨噬细胞中显著降低。与之相符，TRAP1低的巨噬细胞高表达CD206、ARG1等免疫抑制标志物，而TRAP1高的细胞则偏向于表达CD86等促炎标志物。这提示，TRAP1的丢失与巨噬细胞的“黑化”密切相关。

为了验证TRAP1的功能，研究团队构建了巨噬细胞特异性敲除TRAP1的小鼠。结果发现，失去TRAP1后，巨噬细胞在肿瘤微环境中彻底倒戈，其免疫抑制特性显著增强，表现为与血管生成、巨噬细胞分化、脂质代谢以及线粒体呼吸功能相关的通路上调等，并导致小鼠肿瘤生长更快、生存期更短。

机制探索上，研究发现，肿瘤细胞发生死亡或者膜变化时，暴露在外的磷脂酰丝氨酸（PS）会被巨噬细胞表面的TIM4受体精准识别并结合，随即激活巨噬细胞内的能量感应器——AMPK。这条TIM4-AMPK信号轴，成为了肿瘤微环境向巨噬细胞发送指令的“天线”。

巨噬细胞的AMPK被激活后，磷酸化并抑制一个名为HSF1的转录因子，而HSF1正是调控TRAP1基因表达的生产开关。AMPK把HSF1锁在细胞质中使其无法进入细胞核，导致TRAP1的转录生产被按下暂停键。就这样，通过TIM4-AMPK-HSF1这条通路，肿瘤微环境成功解除了巨噬细胞中的TRAP1“刹车”。

失去TRAP1这道刹车后，巨噬细胞的线粒体进入了飙车模式。研究人员发现，TRAP1缺陷的巨噬细胞线粒体数量更多、结构更致密，呼吸链复合体活性全面提升，细胞耗氧率（OCR）显著增加。

这场能量代谢的狂欢带来了一个关键后果，那就是α-酮戊二酸（α-KG）的大量累积。α-KG不仅是三羧酸循环的中间产物，更是组蛋白去甲基化酶JMJD3的必需辅因子。升高的α-KG如同助燃剂，极大地增强了JMJD3的活性，进而清除了组蛋白H3第27位赖氨酸上的抑制性甲基化标记（H3K27me3）。这种表观遗传重塑，打开了驱动巨噬细胞向免疫抑制表型分化的基因程序，使其在“帮凶”的道路上越走越远。

当研究人员敲除或抑制JMJD3时，TRAP1缺失所带来的巨噬细胞免疫抑制效应被成功阻断。这证明，JMJD3是TRAP1下游执行免疫抑制功能的关键效应分子。

基于这条完整的策反通路，研究团队尝试了联合靶向治疗。在荷瘤小鼠中，同时使用TIM4阻断抗体和JMJD3抑制剂，展现出了强大的协同抗肿瘤效果，肿瘤生长被显著抑制，肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制功能被逆转，而杀伤性T细胞则重新被激活并大量浸润肿瘤。

这项研究所鉴定的TRAP1作为一个关键的代谢检查点，以及TIM4和JMJD3这两个可成药的靶点，为开发全新的癌症免疫治疗方案指明了方向。未来，我们或许可以通过药物解放被肿瘤策反的巨噬细胞，甚至让它们弃暗投明，与T细胞等友军协同作战，共同对抗肿瘤，从而极大地提升免疫治疗的疗效。

参考文献：

[1]Zhao, H., Park, J., Wang, Y. et al. Cancer suppresses mitochondrial chaperone activity in macrophages to drive immune evasion. Nat Immunol (2025). https://doi.org/10.1038/s41590-025-02324-2

本文作者丨张艾迪

来源：奇点肿瘤探秘