摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，其发病隐匿、治疗困难，生存率极低。德国乌尔姆大学Alexander Kleger团队近日在《Advanced Science》发表研究，揭示了一个关键蛋白——DKK3，在胰腺癌发展中扮演着复杂且动态的双重角色：

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的肿瘤之一，其发病隐匿、治疗困难，生存率极低。德国乌尔姆大学Alexander Kleger团队近日在《Advanced Science》发表研究，揭示了一个关键蛋白——DKK3，在胰腺癌发展中扮演着复杂且动态的双重角色：早期是“抑癌卫士”，晚期却转变为“促癌推手”。

《先进科学》

研究人员发现，在胰腺癌初期，DKK3主要由腺泡上皮细胞表达，能有效抑制腺泡-导管化生（ADM）——这是胰腺癌发生的起始步骤。机制上，DKK3通过抑制MEK-ERK信号通路，降低下游转录因子Fos的表达，从而维持腺泡细胞正常形态，延缓肿瘤启动。在动物模型中，敲除DKK3的小鼠更早、更频繁地形成癌前病变和侵袭性肿瘤，生存期显著缩短。

DKK3在胰腺癌细胞中发挥细胞自主性肿瘤抑制作用

随着肿瘤演进，DKK3的表达发生“阵地转移”：从上皮细胞转向癌症相关成纤维细胞（CAFs）。此时，CAFs分泌的DKK3非但不再保护组织，反而激活IL6–JAK–STAT3信号通路，促进肿瘤细胞迁移、侵袭与纤维化微环境形成，成为推动肿瘤恶化的关键力量。

Fos调控DKK3缺失的促肿瘤作用

这一发现对临床治疗策略具有重要警示：针对DKK3的干预必须“分阶段施策”。在早期或癌前阶段，维持或增强DKK3功能可能有益；而在晚期肿瘤中，尤其当检测到高水平的基质DKK3与STAT3激活时，抑制DKK3–STAT3轴则可能成为有效策略。

DKK3在胰腺癌中的双重身份，深刻反映了肿瘤微环境的动态复杂性。它提醒我们，未来靶向治疗不能一概而论，必须结合疾病阶段与细胞来源，实现“时空精准”。这项研究不仅为胰腺癌的机制理解添上关键一环，也为开发阶段特异性疗法提供了新的思路与靶点。

信源：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417606

来源：捷报来了