摘要：假体周围感染（periprosthetic joint infection, PJI）诊断困难、治疗方案多样、预后评估标准不统一，是目前初次人工关节置换术后最难处理的灾难性并发症。髋关节和膝关节PJI术后5年患者死亡率分别高达21.12%和21.64%。同时，
假体周围感染（periprosthetic joint infection, PJI）诊断困难、治疗方案多样、预后评估标准不统一，是目前初次人工关节置换术后最难处理的灾难性并发症。髋关节和膝关节PJI术后5年患者死亡率分别高达21.12%和21.64%。同时，PJI也是造成人工膝关节翻修的首要原因和人工髋关节翻修的第三大原因。最新的美国国家住院患者样本（NationalInpatient Sample, NIS）数据显示，预测到2030年，全美医院PJI相关住院费用可高达18.5亿美元。
外科感染不同于内科感染，一切治疗手段都基于外科干预。PJI的治疗更是如此，只有在彻底清创的前提下，合理辅助应用抗生素才能获得良好的疗效。一旦PJI确诊，往往需要根据感染发生的时间、初次假体的稳定性、病原菌的种类等进行外科干预，主要包括清创保留假体联合抗生素治疗、一期翻修、二期翻修、关节融合及截肢术。但无论是哪种治疗方案，术后合理的抗生素选择、科学的抗生素使用途径、充足的抗生素应用时间都是PJI治疗成功的关键。本文将从以下几点全面阐述PJI治疗中抗生素的应用：①PJI抗生素应用的基本原则；②PJI抗生素的静脉使用（病原菌培养阳性和阴性的抗生素使用）；③PJI抗生素局部应用的现状；④PJI口服抗生素的应用；⑤PJI抗生素的应用时间。
PJI抗生素应用的主要策略包括升阶治疗原则和降阶治疗原则，在两者的选择上存在较大争议。升阶治疗原则源于内科系统感染的常规做法，目的是通过逐步升级抗生素来避免耐药菌的产生。其通常从窄谱抗生素开始，效果不佳时逐步升级至更强效的广谱抗生素，直至使用特殊性抗生素。该原则被多数医院采用，已成为PJI抗生素应用的主流方法。
相反，降阶治疗原则主张在感染早期即使用广谱、强效的限制性或特殊性抗生素，以迅速控制感染、减少耐药菌的产生。该方法于2001年在布鲁塞尔第21届急诊医学及加强监护国际研讨会上由Kollef提出，其研究表明，危重感染患者在早期使用强效抗生素可提高生存率并降低耐药率。降阶治疗原则强调“重拳出击”，在感染早期即迅速抑制病原菌，随后根据临床反应和实验室检查结果调整抗生素方案。支持降阶治疗原则的观点认为，PJI治疗的难点在于假体生物膜的形成，若采用升阶治疗原则，病原菌可能在抗生素逐步升级过程中形成成熟生物膜，导致后续治疗无效。新疆医科大学第一附属医院骨科中心在PJI治疗中长期采用降阶治疗策略，并取得了良好的临床疗效。
2.1 病原菌培养阳性的抗生素使用
静脉滴注是抗生素治疗PJI的主要给药途径，药物选择基于药敏试验结果。当病原菌培养阳性时，需与感染科、微生物室和临床药学团队讨论，选择病原菌敏感的抗生素，并综合考虑病原菌特性和患者的合并症。可能会出现药敏试验结果与临床疗效不一致的情况，尤其是当发生接种效应时，即随着细菌浓度增加，抗生素的最低抑菌浓度显著升高。这在β-内酰胺类抗生素中尤为常见，病原菌释放的β-内酰胺酶会减弱抗生素的疗效，从而导致体外药敏试验结果显示敏感，但体内应用效果不佳。此外，需要注意培养结果是真阳性还是样本污染。特别是来自窦道的样本，可能因空气中常见的浮游菌导致假阳性，此时多次取样和术中样本尤为重要。在使用敏感抗生素时，必须结合患者的具体病情。例如，对于类风湿关节炎患者，若培养出表皮葡萄球菌，联合使用抗革兰氏阴性杆菌的抗生素是必要的。
金黄色葡萄球菌是PJI中常见的病原菌，抗生素选择需根据其是否对甲氧西林耐药。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcusaureus, MRSA）对大多数β-内酰胺类抗生素耐药，常用的替代药物包括万古霉素、达托霉素、利奈唑胺和头孢洛林。其中，万古霉素是主要的选择，但需监测其血药浓度以避免肾毒性。万古霉素还可能导致白细胞减少，使用超过7d的患者需定期监测外周血白细胞计数，并及时更换替代药物。
粪肠球菌引发的PJI与肾脏疾病、糖尿病等合并症相关，其感染控制率较低，通常为45.5%~77.2%。欧洲一项研究纳入78例粪肠球菌属PJI患者，最终数据完整的66例患者中，二期翻修作为最常采用的PJI手术方案，术后3年成功率仅63%。该研究使用的抗生素主要包括氨苄西林、万古霉素和达托霉素。值得注意的是，一半以上的患者为伴有其他细菌的混合感染。因此，该研究80%的患者接受了联合用药，包括磷霉素、庆大霉素。整个抗生素应用时间的中位数为16周（2~52周），但单独抗生素治疗与联合抗生素治疗相比，感染控制率差异无统计学意义（P>0.05）。另一项来自北美的研究纳入87例肠球菌属PJI患者，其中50例（57.5%）患者为混合感染。使用的药物包括利奈唑胺、氨苄西林及其联合庆大霉素、万古霉素或联合环丙沙星、达托霉素。中位随访时间4年，一期翻修和二期翻修成功率分别为45.5%和62.8%。单独抗生素治疗与联合抗生素治疗相比，感染控制率差异同样无统计学意义（P>0.05）。对于耐万古霉素肠球菌（vancomycin resistant Enterococcus, VRE），可应用达托霉素、利奈唑胺和替加环素治疗。此外，利福平与利奈唑胺之间也存在药物相互作用，会导致利奈唑胺血清浓度降低，因此不推荐两药联合应用。
铜绿假单胞菌是PJI中常见的革兰氏阴性杆菌。目前针对该病原菌导致PJI的相关研究较少，新疆医科大学第一附属医院骨科中心选用碳青霉烯类抗生素美罗培南治疗铜绿假单胞菌PJI（非碳青霉烯类耐药）。美罗培南是以革兰氏阴性菌为主的超广谱抗生素，但不适用于耐甲氧西林的病原菌，如MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus epidermidis, MRSE）等。其属于繁殖期杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。除金属β-内酰胺酶外，其对大多数β-内酰胺酶（包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南对厌氧菌及革兰氏阴性菌的抗菌活性比亚胺培南/西司他丁更强，同时肾毒性等不良反应发生率更低。美罗培南的组织穿透性更好，且可透过血脑屏障。针对革兰氏阴性菌（除外鲍曼不动杆菌和耐药铜绿假单胞菌）感染的治疗，可优先考虑使用美罗培南。
对于真菌感染的患者，最常见的病原菌为白念珠菌类，占70%~80%，根据药敏试验结果，最常用的抗真菌药为氟康唑。最近一项关于真菌PJI的系统性回顾研究提示，在纳入的286例真菌PJI患者中，氟康唑的使用率可达66%，两性霉素B的使用率为17%。二期翻修作为主要的手术方案，其成功率为65%。此外，约有30%的真菌感染患者伴有细菌混合感染，两者之间存在一定协同效应。因此，在治疗真菌PJI的过程中需重点观察是否有细菌感染，并根据药敏试验结果尽早联合应用抗生素。近几年，新疆医科大学第一附属医院骨科中心根据抗生素降阶治疗原则，将首选抗真菌药物氟康唑更换为抗菌谱更广的伏立康唑，除针对普通念珠菌属外，还包括氟康唑耐药的念珠菌、侵袭性曲霉菌属。此外，与氟康唑相比，伏立康唑具有更好的骨组织分布性。但同时也应注意，与氟康唑一样，伏立康唑禁止与利福平、长效巴比妥类药物联合使用，因为这些药物会明显降低伏立康唑的血药浓度。
2.2 病原菌培养阴性的抗生素使用
合理的抗生素选择依赖于药敏试验结果，但临床上许多患者在确诊PJI的情况下却无法从术前及术中的样本中获得阳性的培养结果。最近发表的研究显示，病原菌培养的阴性率为21%。
当培养结果为阴性时，根据2018年肌肉骨骼感染国际共识会议推荐意见，应该使用抗菌谱包含革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗生素。急性感染时，尽早对患者进行清创，在无法等待病原菌培养结果的情况下，经验性抗生素的使用更加重要。Tirumala等对比了46例培养阴性与103例培养阳性的PJI患者的临床疗效，所有患者均因急性感染接受清创保留假体并更换假体组配部分，中位随访时间为5.7年，培养阴性患者的感染控制率为87%。
目前，培养阴性的慢性PJI的治疗仍以二期翻修为主。来自妙佑医疗国际的数据显示，60例病原菌培养阴性的PJI患者中，34例接受了二期翻修，骨水泥选配抗生素为万古霉素和妥布霉素。术后44例患者（73.3%）选择头孢唑啉，7例患者（12%）使用万古霉素，中位用药时间为28d。二期翻修术后5年成功率为94%。
对于培养阴性的PJI，笔者的经验是，静脉滴注首选万古霉素，因为大多数文献报道PJI革兰氏阳性球菌占比超过50%，在新疆医科大学第一附属医院骨科中心占比更是超过65%。另外，同样需要考虑到多重耐药菌的严重后果。一般的广谱抗生素无法覆盖MRSA和MRSE。新疆医科大学第一附属医院骨科中心在关节腔内局部注射万古霉素联合美罗培南或亚胺培南。首先，这样的组合覆盖了包括MRSA、MRSE等耐药菌在内的几乎所有革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。笔者团队运用该抗生素方案治疗51例培养结果为阴性的PJI患者，中位随访时间5年，感染控制率可达90.2%，且与培养结果为阳性的PJI患者相比差异无统计学意义（P>0.05）。
假体生物膜由多糖、糖蛋白和细胞外DNA组成，以保护其内的细菌耐受抗生素，并且抵抗机体免疫系统的攻击。因此，如何穿透、破坏生物膜是PJI治疗过程中的核心问题。最低生物膜清除浓度（minimum biofilm eradication concentration, MBEC）往往是最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）的100~1000倍。这使得传统的静脉给药途径很难达到MBEC。因此，抗生素局部应用的理念被广泛应用于PJI的治疗。其主要包括抗生素复合骨水泥间隔器、抗生素复合硫酸钙颗粒、抗生素凝胶及局部注射。
抗生素复合骨水泥间隔器是一种最广泛的抗生素局部应用方式。其不但可以释放充足的局部抗生素，同时还能维持软组织张力，为后期关节重建做准备。但其为非生物降解材料，在抗生素完全洗脱后需要取出，以防后期病原菌定植。此外，由于发热凝结反应，只有热稳定性良好的抗生素可以被复合。目前复合抗生素配伍比例及使用时间一直存在争议。2018年肌肉骨骼感染国际共识会议对抗生素复合骨水泥的种类、最佳植入时间和取出前检测指标均无明确结论。在骨水泥中添加抗生素时需要考虑许多因素，包括患者的肾功能、病原菌种类、抗生素的洗脱性和热稳定性、所使用的骨水泥类型、患者的过敏情况等。目前主要有2种添加抗生素的方式。一种为厂家提供的预混合抗生素骨水泥，优点是使用方便，缺点是抗生素剂量比较低，每40g中仅含有1g庆大霉素、妥布霉素或万古霉素，无法根据病原菌针对性地使用抗生素。另一种为外科医师根据培养结果定制化添加抗生素，2018年肌肉骨骼感染国际共识会议强烈推荐骨水泥间隔器应该根据病原菌培养和药敏试验结果个性化添加抗生素。2018年肌肉骨骼感染国际共识会议强调，对于MRSA和MRSE，首选添加万古霉素；但对于VRE，需要与微生物学和感染病学专家进一步讨论。
抗生素复合硫酸钙颗粒是继骨水泥后又一主要的抗生素局部释放载体。其克服了需要将载体取出的限制性，通常在植入后12周内完全吸收，不会留下任何异物底物供后续细菌黏附。此外，其还具有良好的生物兼容性，局部应用后可显影，产热温和。早期将其应用于骨髓炎、骨缺损合并感染的治疗中，取得显著疗效。但因释放抗生素浓度不稳定和相关并发症，其在PJI治疗中的疗效具有争议。
海藻酸钠是来源于褐藻的亲水性胶态多聚糖，是由甘露糖醛酸和古罗糖醛酸2种单糖以不同方式形成的线性高分子聚合物。一项动物实验以60只白兔为实验对象，骨髓炎造模成功后，分别采用肌内注射万古霉素、局部应用磷酸三钙和局部应用万古霉素复合的藻酸钙凝胶进行治疗。最终藻酸钙凝胶组组织学和大体观察均无骨髓炎表现，而其他两组出现不同程度切口窦道、渗出。但目前海藻酸钙凝胶的相关研究多限于体外及动物模型，临床研究较少，要用作理想的抗生素载体，还有待更多的临床相关研究予以验证。
Perry和Pearson于1991年首次提出关节腔抗生素注射的治疗方式。Whiteside和Roy在此基础上完善了这种抗生素应用方式的证据，并且推广了其临床应用。Whiteside等对一期翻修术后患者静脉滴注万古霉素1g，同时进行关节腔局部注射，从100mg/7mL逐渐增至500mg/7mL，后停止静脉用药，关节腔局部注射万古霉素6周。18例膝关节MRSA感染患者平均随访62个月，感染控制率94.4%。
笔者团队针对髋关节PJI患者采取抗生素局部注射方案。在关闭阔筋膜前，近端留置进药管并连接三通开关，远端留置引流管。术后第1日开始，患者在全程无菌条件下局部注射抗生素。具体流程包括：首先夹闭远端引流管，使用75%乙醇溶液和0.5%碘伏交替消毒三通开关3次后，接注射器抽取关节液送检，进行白细胞计数和分类分析。随后经三通开关注入50mg/mL万古霉素（针对革兰氏阳性球菌）或50mg/mL美罗培南（针对革兰氏阴性杆菌）。注射完成后关闭三通开关，直到下一次注射前3~4h打开远端引流管。治疗过程中最常见的问题是近端给药管根部的渗出，通常发生在术后7~10d。此时需加强缝合固定管道。关于停药时机尚无统一标准。通常情况下，住院期间需监测患者C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）水平、关节液白细胞计数、关节液多核细胞百分比，以及切口状况和其他临床表现。笔者团队的经验是，大多数患者在用药约2周后可以考虑停药，但真菌感染患者需要超过3周的疗程。笔者团队运用上述方法治疗78例因PJI复发接受多次手术的患者，中位随访时间7年，感染控制率为87.6%。此外，由于关节腔局部给药可以在关节腔内针对生物膜提供充足的药物浓度，同时又可以避免系统毒性和继发感染。对于多重病原菌感染患者，静脉给药只使用一种敏感抗生素，局部应用可以联合万古霉素和美罗培南，或者抗真菌药物联合抗生素治疗多重病原菌感染患者。Li等回顾分析19例多重病原菌感染患者，中位随访时间41个月，感染控制率为89.4%。
口服抗生素是PJI治疗的最后一个阶段，根据2018年肌肉骨骼感染国际共识会议和美国感染病协会指南，强烈推荐利福平和氟喹诺酮类抗生素作为出院后口服抗生素。选择出院后口服抗生素的原则为尽可能覆盖包括致病菌在内的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。新疆医科大学第一附属医院骨科中心大多数PJI患者，除真菌感染外，出院后均口服利福平+左氧氟沙星1~3个月。利福平为利福霉素类半合成广谱抗菌药，抑制细菌RNA的合成，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白合成停止。其可以有效抑制生物膜的发展，能够增强其他联合抗生素的生物膜穿透性；但应避免单独应用，因其极易引起细菌耐药。左氧氟沙星是最常选择的氟喹诺酮类抗生素，与莫西沙星相比，其无论在皮质骨、松质骨，还是软组织中，都具有更好的穿透性。在用药时间上，2018年肌肉骨骼感染国际共识会议推荐联合静脉滴注用药需达6周，继续延长口服抗生素的时间是否可以进一步降低感染复发的概率，2018年肌肉骨骼感染国际共识会议推荐率仅76%。新疆医科大学第一附属医院骨科中心判断口服抗生素的时间主要依靠红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）、CRP水平及患者临床表现，一般为1~3个月，口服抗真菌药的时间会更长。但是对于体重指数（body mass index, BMI）高、免疫抑制的患者，ESR和CRP水平多高于正常参考值，这类患者只要无感染复发的临床表现，ESR和CRP水平持续下降至稳定状态，可停止口服抗生素，并密切随访。
目前对于PJI术后最佳的抗生素应用时间仍然存在争议，但大多数医院应用4~6周。需要根据患者所采取的手术方式确定合理的抗生素应用时间。对于清创保留假体联合抗生素治疗，一项研究纳入87例急性PJI患者，中位随访时间52.1个月，60例（69%）患者感染得到控制，但术后应用抗生素6周的感染控制率和应用12周的感染控制率差异无统计学意义（P>0.05）。美国感染病协会推荐一期翻修术后使用敏感抗生素2~6周后继续口服抗生素大约3个月；二期翻修假体取出后使用敏感抗生素4~6周。有研究报道一期翻修术后使用抗生素10~14d，除链球菌感染外，感染控制率为75%~90%。另一项纳入123例患者的随机对照研究对比了术后应用4周与6周抗生素的疗效，其中38例患者因PJI接受二期翻修，44例患者因内植物感染接受内植物移除，11例患者移除髓内钉。所有患者静脉滴注抗生素4d后随机分配至口服4周组和口服6周组，中位随访时间2年，口服4周组成功率为95%，口服6周组成功率为94%。由于所有可疑感染的组织被完全清除，对于PJI截肢术后患者，美国感染病协会推荐敏感抗生素仅需使用24~48d。新疆医科大学第一附属医院骨科中心多数PJI一期翻修患者术后静脉滴注抗生素10~15d，出院后继续口服抗生素1~3个月；真菌感染患者静脉滴注抗生素一般超过3周，口服抗生素3个月以上。
经过30余年的不断努力，PJI的治疗仍然是人工关节置换术后所面临的巨大挑战。PJI的治疗只有在彻底清创的前提下，合理辅助应用抗生素，才能获得良好的疗效。选择升阶治疗原则还是降阶治疗原则目前仍存在争议，但假体生物膜是PJI与其他普通感染的重要区别。需要根据患者的具体情况、病原菌种类制定个性化的抗生素治疗方案。选择抗生素配伍时需参考抗生素的作用机制，避免不同抗生素之间的相互影响。选择敏感抗生素时除了根据培养结果外，还需要考虑患者的具体病情及抗生素的特点。对于培养阴性的PJI，用药应尽可能覆盖革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌。目前抗生素复合骨水泥间隔器仍被广泛认可和使用，而关节腔局部给药可以在关节腔内针对生物膜提供充足的药物浓度，同时又可以避免系统毒性和继发感染，是PJI治疗的有力手段，将获得越来越多的关注。选择合理剂量的口服抗生素同样是制定PJI治疗方案的重要一环。目前国内外已有很多针对假体生物膜的治疗策略，但大多处于动物实验研究和Ⅱ期临床试验，期待不久的将来这些治疗方案能够早日应用于临床，使更多患者获益。
【引用格式】曹力.人工关节置换术后假体周围感染治疗中抗生素的应用[J].中华骨与关节外科杂志,2024,17(11):961-967.
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来源：骨科在线一点号
