摘要：12月4日，云顶新耀宣布其新一代共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂EVER001胶囊（又名：XNW1011）在治疗原发性膜性肾病（pMN）的1b/2a期临床试验阶段性数据取得积极结果。值得一提的是，全球目前尚未有获批pMN适应症的药物，EVER001有望
在临床需求未被充分满足的肾脏病领域，国内头部创新药企正在加速布局，以确立其在全球市场的竞争优势。
12月4日，云顶新耀宣布其新一代共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂EVER001胶囊（又名：XNW1011）在治疗原发性膜性肾病（pMN）的1b/2a期临床试验阶段性数据取得积极结果。值得一提的是，全球目前尚未有获批pMN适应症的药物，EVER001有望打破这一临床治疗困境。
同样是在肾病领域，云顶新耀开发的创新药耐赋康®（布地奈德肠溶胶囊）近期也迎来喜讯。在国家医疗保障局与人力资源社会保障部日前联合印发的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》中，多款临床必需、安全有效的新药好药被及时纳入，并将于2025年1月1日起执行。值得一提的是，上市恰满一周年的耐赋康®也位列其中。
作为全球首个免疫球蛋白A（IgA）肾病的对因治疗药物，耐赋康®的获批填补了国内从疾病源头治疗IgA肾病的空白，为临床医生和相关患者提供了创新的治疗选择。随着此番“跑步”进入新版国家医保药品目录，耐赋康®将更好地满足日益增长的临床治疗需求，使更多肾病患者能够用得上这一创新药物，更早地开启对因治疗，从而进一步推动临床规范化治疗的实施。
兼具疗效安全优势
潜在同类最佳产品
膜性肾病（MN）是成人中较为常见的非糖尿病性肾病综合征之一，可分为特发性原发性（约占80%病例）和继发性（约占20%病例）两大形式。MN在我国的患病率正逐年上升，已成为仅次于IgA肾病的原发性肾小球肾炎。目前，我国约有200万pMN患者，疾病负担远远高于其他国家（美国约有8万-10万患者，欧洲约有8万患者，日本约有4万患者）。
但迄今为止，全球没有获批pMN适应症的药物，现有的治疗药物（如环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、CD20单抗）均为超适应症使用。据统计，超过1/3的pMN患者最终将进展为终末期肾病。因此，全球层面亟需研发能提高治疗缓解率、降低高复发率、减少慢性肾毒性风险的治疗药物。
作为新一代共价可逆的BTK抑制剂，EVER001胶囊凭借出色的选择性、强效靶点结合能力、更少的脱靶毒性等优势，或将改写这一治疗格局。BTK是B细胞受体信号通路的重要组成部分，可调节B淋巴细胞的存活、激活、增殖和分化。应用小分子抑制剂靶向BTK，是治疗B细胞淋巴瘤和自身免疫性疾病的有效选择。
中国抗体制药在国内完成的健康受试者I期研究结果表明，EVER001具有高选择性、优异的药代动力学特征、强大靶点结合力和良好的安全性特征，研究结果支持其进一步临床开发。根据与信诺维医药和中国抗体制药的独家许可协议，云顶新耀拥有在全球开发、生产和商业化EVER001用于治疗肾病的权利。
此次披露进展的这项1b/2a期临床试验于2022年9月获得中国国家药品监督管理局药品审评中心批准，用于评价EVER001在蛋白尿为特征的肾小球疾病的中国患者中的安全性、疗效、药代动力学和药效学。
截至数据截止日期（9月13日）的结果显示，在已完成36周治疗的低剂量组患者中，81.8%（9/11）的患者实现临床缓解，高剂量组中已完成24周治疗的患者已有85.7%（6/7）实现临床缓解。除低剂量组的1例患者外，其他所有完成36周治疗的低剂量组患者，以及所有经24周治疗的高剂量组患者分别在36周和24周都实现了免疫学完全缓解。
具体来看，低剂量组的24小时蛋白尿几何平均值（最小二乘法）在36周相较于基线下降78.3%，而高剂量组在24周即出现73.8%的下降。抗-PLA2R自身抗体水平在数据截止日期时已达到接近100%的下降，而早在低剂量组的24周和高剂量组的12周，抗-PLA2R自身抗体下降已超过90%。
在显著疗效的基础上，EVER001总体安全性和耐受性还表现良好，未见在其他共价非可逆BTK抑制剂上观察到的有临床意义的不良事件，如出血、心律失常、严重感染、白细胞减少、血小板减少、严重肝功能损伤等。这与EVER001对激酶的抑制作用表现出高度选择性，尤其针对EGFR、ITK和TEC激酶家族密切相关，因为这些激酶通常被认为与不良安全反应相关。
在业内看来，与共价不可逆BTK抑制剂相比，EVER001是一款潜在的同类最佳产品，在保持高活性的同时具有高选择性，能够避免持续抑制带来的毒副作用，将为全球pMN领域存在的巨大未被满足的临床需求提供解决方案。而基于市场规模和临床治疗潜力的判断，EVER001或将成长为一款“重磅炸弹”药物。
目前，云顶新耀正在全球范围内开发EVER001用于治疗肾病。除pMN之外，EVER001在其他自身免疫性肾病方面也具有不俗潜力，包括IgA肾病、微小病变（MCD）、局部节段性肾小球硬化症（FSGS）和狼疮性肾炎（LN）。云顶新耀拥有EVER001用于肾病治疗的全球权益，有望在这款产品五项适应症助力下，进一步构建其在肾科疾病领域的“护城河”。
中国患者疗效更优
确立一线基石地位
在肾脏疾病治疗领域，云顶新耀已成功构建起由全球首创或同类最佳药物构成的顶尖产品管线。尽管EVER001尚需时日方能成长为具有重大影响力的药物，但已获准上市的耐赋康®正为云顶新耀在这一领域率先开拓市场，奠定了坚实基础。
中国是全球原发性肾小球疾病发病率最高的国家之一，其中IgA肾病约占35%～50%，每年新增确诊患者超过10万人。IgA肾病由疾病特异性免疫因子即回肠末端派尔集合淋巴结所产生的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）介导。Gd-IgA1分子可刺激机体产生自身免疫抗体，并在循环中形成IgA免疫复合物（IgA-IC），后者最终沉积在肾脏诱发免疫炎症反应，造成肾脏损伤。
过去，国内针对IgA肾病的治疗方案主要是肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂的支持性治疗，由于缺少真正从疾病源头改变疾病进展的针对性治疗方法，绝大多数患者在诊断后15年内会进展为终末期肾病，只能依靠透析或肾移植维持生命，疾病负担沉重。但创新药耐赋康®的出现，极大地改变了这一治疗现状。
据悉，每颗耐赋康®含4mg布地奈德，并且运用了允许物质通过胃肠道而不被吸收，并且只有到达小肠下部时才可以释放的TARGIT™专利技术。这种“双重创新工艺”能够将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），让药物作用于疾病“源头”成为可能。
在药物的有效成分能够精确发挥作用的同时，耐赋康®随着胶囊溶解，其三层包衣微丸持续稳定释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域，从而减少诱发IgA肾病的Gd-IgA1产生，进而干预发病机制上游阶段，达到对因治疗IgA肾病的作用。凭借这一卓越的治疗机制，耐赋康®的疗效在持续开展的临床试验中不断得到验证，尤其在中国患者群体中得到了显著体现。
全球顶级肾脏病杂志《肾脏360》（Kidney 360）近期刊登了耐赋康®在III期全球临床试验NefIgArd研究中完整2年数据的中国亚组数据。在2年的治疗和观察期间，耐赋康®在肾脏保护作用，蛋白尿下降和镜下血尿改善等方面取得了比全球研究中数值上更好的疗效。与安慰剂相比，耐赋康®治疗9个月后，2年内患者肾小球滤过率（eGFR）的保留效果好，且中国患者中观察到的治疗获益数值更大，同时耐受性良好，没有观察到新的安全性信号。
不仅如此，在肾脏病领域权威的全球性会议2024美国肾脏病协会肾脏周（ASN Kidney Week 2024）上，耐赋康®全球III期临床试验NefIgArd研究最新分析结果也得到公布。结果显示，耐赋康®能够在不改变全身IgA反应和总IgA及血清总免疫球蛋白（Ig）水平的情况下，特异性地调节致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，进一步验证了耐赋康®是一种耐受性良好、针对性治疗IgA肾病的对因治疗药物。
血清免疫球蛋白是人体免疫力的重要组成部分，其稳态决定着人体对疾病的抵抗力。上述最新分析结果同时也显示，相较于其他目前正在开发中的针对IgA肾病的B细胞疗法，耐赋康®对全身体液免疫系统没有抑制作用，在选择性降低Gd-IgA1的同时保持整体血清总免疫球蛋白水平。
基于创新的作用机制和临床优势，耐赋康®正不断得到国内外多个权威治疗指南的推荐。今年9月，耐赋康®作为IgA肾病的唯一对因治疗药物，被纳入《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查版）》（下称“《新版指南（公开审查版）》”），推荐有疾病进展风险的IgA肾病患者进行9个月的耐赋康®治疗（2B），被证实是迄今为止唯一可以降低致病性IgA和IgA免疫复合物水平的治疗方法。
有临床专家指出，这一更新改变了2021年KDIGO指南中的治疗路径仍以最大化的支持治疗为主的推荐，不仅为IgA肾病的临床诊疗提供了更加清晰的对因治疗策略，更为IgA肾病患者疾病预后、提高生活质量带来了新的希望。随着此番在IgA肾病中的一线基石地位得以确立，耐赋康®将引领并开创规范化治疗的新纪元。据悉，耐赋康®预计还将被纳入中国首部IgA肾病指南，推荐作为有疾病进展风险的IgA肾病患者的一线治疗药物。
真研、临床双重验证
助力患者长期用药获益
在中国，IgA肾病患者群体庞大，且发病年龄较轻、预后不佳。研究发现，几乎所有IgA肾病患者在其预期寿命内均有进展为终末期肾病的风险。因此，临床上需要以长期保护患者肾功能为目的，尽可能延缓患者进入透析或肾移植的时间。作为一种慢性、长期、自身免疫介导的原发性肾小球疾病，IgA肾病仍需安全有效的长期对因治疗方案。
凭借显著的疗效和安全性数据，耐赋康®或将逐步成为IgA肾病患者长期用药的优选方案。2023年4月，耐赋康®通过博鳌“先行先试”政策提前落地海南多家医院。在用药患者的随访中发现，该药物能较有效地稳定肾功能，降低蛋白尿、血尿，并且患者对其耐受性良好。
在ASN-Kidney Week 2024上，耐赋康®最新真实世界研究数据也得到公布。此次研究旨在真实世界中评估接受≥9个月的耐赋康®治疗在亚裔美国患者中的安全性和有效性。研究共纳入符合标准的30例IgA肾病患者，平均年龄为46岁，57%为男性，100%为亚裔美国人。患者平均接受耐赋康®治疗11.7个月，并自耐赋康®开始治疗以来平均随访了14.6个月。
对于治疗时间超过9个月的患者亚组初步结果（n=23，平均耐赋康®治疗持续时间为12.5个月）显示，耐赋康®持续保护肾功能，且未增加严重不良事件的发生率。结果表明，轻度肾功能受损的IgA肾病患者使用耐赋康®治疗超过9个月可以减少肾功能衰退，保护肾脏，并且耐受性良好。这也再次证明，IgA肾病患者如果能够尽早使用对因治疗药物，可以避免或推迟肾功能的进一步恶化。
同时，日前在2024美国肾脏病学会（ASN）上公布的NefIgArd研究开放标签扩展（OLE）研究结果，也为耐赋康®在IgA肾病长期对因治疗策略提供了新证据。结果显示，接受耐赋康®第二个治疗疗程的IgA肾病患者估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿获益与首次治疗患者的疗效相当，且耐受性良好。
在临床专家看来，此次OLE研究结果证实了IgA肾病患者第二个疗程继续使用耐赋康®的疗效及安全性，这为IgA肾病长期对因治疗策略提供了强有力的证据支持，给临床医生带来了新的用药思路。该结果也与上述《新版指南（公开审查版）》的推荐不谋而合，其建议使用耐赋康®周期性治疗或减量维持治疗，即在蛋白尿减少或eGFR稳定方面，单个9个月的治疗疗程不太可能产生持续的临床反应，许多患者可能需要重复9个月的耐赋康®治疗周期或减少剂量的维持方案。
今年7月，中国国家药品监督管理局正式受理耐赋康®最终临床试验阶段完整数据的补充申请，耐赋康®有望成为国内首个且唯一获得完全批准的IgA肾病对因治疗药物。随着未来转为常规的完全批准，耐赋康®将加快成长为IgA肾病治疗领域的一线基石药物。鉴于此番已被正式纳入国家医保药品目录，耐赋康®未来可以惠及更多IgA肾病患者，进一步满足患者长期疾病管理的需求。
来源：医药经济报