王佳玉教授：MAIC研究揭示吡洛西利二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌

摘要：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群已成为标准方案，然而不同药物在疗效与安全性上存在差异。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于当地时间10月17-21日在德国柏林召开。在本届年会中，中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教

编者按：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线治疗中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群已成为标准方案，然而不同药物在疗效与安全性上存在差异。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于当地时间10月17-21日在德国柏林召开。在本届年会中，中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授团队开展的吡洛西利联合氟维司群与达尔西利联合氟维司群用于HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的匹配调整间接比较（MAIC）研究（摘要号：600P）入选大会壁报展示。结果显示，吡洛西利不仅展现出具有优势的生存结果，其血液学毒性风险显著更低，为面临骨髓抑制风险的患者提供了更优选择。这一研究为临床个体化用药提供了重要循证依据，凸显了中国学者在乳腺癌精准治疗领域的探索成果。肿瘤瞭望特邀王佳玉教授对该项研究进行介绍。

研究简介

研究背景

HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）是最常见的转移性乳腺癌亚型，约占病例的70%。对于既往内分泌治疗（ET）后进展的患者，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合氟维司群已成为标准二线治疗方案，能显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

达尔西利是一种选择性CDK4/6抑制剂。在3期DAWNA-1试验（NCT03927456）中，达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2- ET进展后ABC患者中显示出显著疗效，研究者评估的中位PFS达到15.7个月，而安慰剂联合氟维司群组为7.2个月（风险比[HR] 0.42；95% CI：0.31-0.58；P＜0.0001）。然而，该方案与较高的血液学毒性发生率相关，包括≥3级中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%），胃肠道事件发生率极低。

吡洛西利（Bireociclib）是一种新型、高选择性CDK4/6抑制剂，其对CDK4的抑制效力是CDK6的18倍，并且对CDK2和CDK9具有额外的抑制活性，这可能带来差异化的特征。在3期BRIGHT-2试验（NCT05077449）中，吡洛西利联合氟维司群在相似人群中显示出令人鼓舞的结果，中期分析的研究者评估中位PFS为14.69个月（95% CI：11.07-20.21），而安慰剂联合氟维司群组为7.33个月（95% CI：5.49-11.04）（HR 0.462；95% CI：0.333-0.642；P＜0.0001）。与其他CDK4/6抑制剂相比，吡洛西利表现出较低的血液学毒性，但胃肠道和肝脏事件发生率较高。在缺乏头对头临床试验的情况下，我们进行了匹配调整的间接比较（MAIC），以评估吡洛西利联合氟维司群与达尔西利联合氟维司群在HR+/HER2- ABC二线治疗中的相对疗效和安全性。

研究方法

本次匹配调整间接比较（MAIC）使用了来自BRIGHT-2试验的个体患者水平数据（吡洛西利联合氟维司群组n=204 vs 安慰剂联合氟维司群组n=101）以及来自DAWNA-1试验的汇总数据（达尔西利联合氟维司群组n=241 vs 安慰剂联合氟维司群组n=120）。对BRIGHT-2试验中的患者进行加权，以匹配DAWNA-1试验中的关键基线特征，包括年龄、ECOG体能状态、既往内分泌治疗耐药情况（原发性 vs 继发性）、内脏转移、晚期阶段既往化疗史以及绝经状态。

计算匹配后的有效样本量（ESS）以确认平衡情况。主要终点是研究者评估的PFS（依据RECIST 1.1标准）。次要终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS以及安全性（治疗中出现的不良事件[TEAEs]以比值比[OR]及95%CI报告）。

研究结果

疗效

匹配后，两组队列的基线特征达到良好平衡（BRIGHT-2的ESS为227名患者）。

表1. 匹配前后基线特征

研究者评估的中位PFS显示，吡洛西利联合氟维司群为17.5个月，与达尔西利联合氟维司群（15.7个月）相比，呈现出更长的数值趋势。

图1. 研究者评估的中位PFS（MAIC调整）

在IRC评估的分析中，吡洛西利组的中位PFS为23.1个月，显著长于达尔西利组的13.6个月。

图2. IRC评估的mPFS（MAIC调整）

调整后的研究者评估PFS率显示，吡洛西利联合氟维司群组在6个月和12个月时分别为76.6%和60.1%，而达尔西利联合氟维司群组则分别为76.4%和51.8%。

安全性

与达尔西利相比，吡洛西利展现出更优的血液学安全性特征，关键血液学毒性的发生风险显著更低：

任意级别中性粒细胞减少症：OR 0.23（95% CI：0.080-0.688）任意级别白细胞减少症：OR 0.24（95% CI：0.095-0.602）任意级别血小板减少症：OR 0.46（95% CI：0.297-0.707）≥3级中性粒细胞减少症：OR 0.11（95% CI 0.066-0.176）≥3级白细胞减少症：OR 0.18（95% CI：0.109-0.285）

然而，吡洛西利与更高的贫血发生率相关（任意级别：OR 1.77，95% CI：1.115-2.822；≥3级：OR 6.73，95% CI：2.799-16.199）。胃肠道事件在吡洛西利组更为突出，包括腹泻（任意级别：93.6%；≥3级：7.7%），而达尔西利组的腹泻发生率极低。

肝脏异常在吡洛西利组更常见：丙氨酸氨基转移酶升高（任意级别：OR 11.85，95% CI：7.142-19.677；≥3级：OR 1.10，95% CI：1.042-1.159）和天冬氨酸氨基转移酶升高（任意级别：OR 6.28，95% CI：3.923-10.042；≥3级：OR 23.84，95% CI：3.066-185.317）。

表2. TEAE汇总（任一治疗组中发生率≥10%的所有级别事件并附百分比）

研究结论

本次匹配调整间接比较（MAIC）结果表明，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗进展后的患者，吡洛西利联合氟维司群是一个引人注目的二线治疗选择，其疗效与达尔西利联合氟维司群相当，且在独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）方面可能更具优势。

吡洛西利差异化的安全性特征表现为血液学毒性显著降低（例如，严重中性粒细胞减少和白细胞减少的OR降低了6-9倍），这可能会改善患者的耐受性并减少剂量中断——这对于维持晚期疾病的长期治疗至关重要。虽然吡洛西利与较高的胃肠道（如腹泻）和肝脏事件发生率相关，但正如BRIGHT-2试验中所观察到的，这些毒性通常可以通过支持治疗和剂量调整进行管理。

这些发现强调了吡洛西利在满足有严重骨髓抑制风险患者的未竟需求方面的潜力，值得进一步开展头对头比较研究和真实世界验证。

研究者说

在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局中，CDK4/6抑制剂联合氟维司群已成为二线标准治疗。随着多种CDK4/6抑制剂的应用，如何在疗效与安全性之间取得最佳平衡，实现个体化治疗，成为临床关注的重点。吡洛西利作为一种新型高选择性CDK4/6抑制剂，凭借其对CDK4更高的选择性及独特的CDK2/CDK9附加抑制活性，从作用机制上奠定了其差异化治疗特征的基石。

本次MAIC研究首次间接比较了吡洛西利与达尔西利在二线治疗中的表现，结果显示吡洛西利在研究者评估的PFS方面展现出延长趋势（17.5个月 vs 15.7个月），提示其疗效不逊于现有治疗。更值得关注的是其独特的安全性特征：与达尔西利相比，吡洛西利显著降低了重度中性粒细胞减少等血液学毒性风险。这种“双重优化”的安全性特征，为不同风险特征的患者提供了更精准的选择——尤其适合骨髓抑制风险较高、而胃肠功能良好的患者群体。

尽管吡洛西利在肝酶升高和贫血方面需要临床关注与管理，但这些不良事件多为轻至中度，且可通过监测和剂量调整进行有效控制。结合此前ASCO年会中发布的与阿贝西利间接比较显示PFS延长超过3个月的数据，吡洛西利展现出成为HR+/HER2-乳腺癌二线治疗优选药物的潜力。

展望未来，我们期待通过前线治疗探索、生物标志物指导的精准人群筛选以及真实世界证据的积累，进一步明确吡洛西利的临床定位。随着证据体系的完善，这款国产原研CDK4/6抑制剂有望为中国患者提供一个疗效相当、安全性特征差异化、且更具药物经济学优势的治疗新选择，助力我国乳腺癌诊疗水平的提升。

▌参考文献：

[1]、Xu, B., et al. (2021). "Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial." Nature Medicine 27(11): 1904-1909.

[2]、Wang, J., et al. (2025). "Abstract CT099: BRIGHT-2 final analysis: A phase III trial of bireociclib plus fulvestrant as second-line endocrine therapy for patients with advanced HR+/HER2-breast cancer." Cancer Research 85(8_Supplement_2): CT099-CT099.

[3]、2.Wang J, Wang L, Duan X, Liu F, Yang F, Xu B. Matching-adjusted indirect comparison of bireociclib plus fulvestrant versus abemaciclib plus fulvestrant as second-line treatment of HR+/HER2− advanced breast cancer. 2025 ASCO. Abstract e15141.