解析神经编码机制，调控经典的CA1-BLA神经环路或可逆转！

摘要：快感缺失（anhedonia），即寻求、评价（value）和学习奖励的动力减弱，是重度抑郁症的核心特征。快感缺失的神经基础以及这种情绪状态如何驱动行为尚不清楚。通过在啮齿动物中使用慢性压力模型，研究者可以观察到对长期压力的不同反应。一些动物表现出对压力的抵抗性

快感缺失（anhedonia），即寻求、评价（value）和学习奖励的动力减弱，是重度抑郁症的核心特征。快感缺失的神经基础以及这种情绪状态如何驱动行为尚不清楚。通过在啮齿动物中使用慢性压力模型，研究者可以观察到对长期压力的不同反应。一些动物表现出对压力的抵抗性（resilience），而易感（susceptible）的小鼠则出现社交回避和快感缺失，对高价值奖励的追求动机减少。在情绪和动机行为的大脑网络中，杏仁核（amygdala）和腹侧海马（ventral hippocampus）是两个关键节点。杏仁核除了在威胁检测和焦虑行为中的作用外，还通过产生特定奖励结果的表征来指导决策。腹侧海马被证明编码预测奖励的刺激，并驱动与奖励相关的接近行为。然而，这些脑区如何受到情绪状态变化的影响尚不清楚。

近日，美国加利福尼亚大学旧金山分校精神病学和行为科学系Mazen A. Kheirbek研究团队在Nature上发表研究，研究人员利用高密度电生理学记录技术，记录小鼠在基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）和腹侧CA1（ventral CA1, vCA1）的神经活动模式，以识别易感性和抵抗性的神经标志。研究者开发了一种新的特定环路调节方法，以恢复易感小鼠BLA中异常的群体动态和相关的快感缺失行为。

1. CSDS对小鼠行为的影响

小鼠暴露于CSDS后，进行蔗糖偏好测试（SPT）和Neuropixels探针记录[Fig.1a]。用于评估小鼠对蔗糖的偏好，以此来模拟快感缺失行为。值得注意的是，在SPT检测中，设置了奖赏递送时间为8秒，意味着小鼠在完成一次舔舐行为并得到奖励后，需要等待8秒才能进行下一次舔舐以获取奖励[Fig.1b]。这个间隔时间有助于避免小鼠因连续舔舐而产生的疲劳。同时，在SPT期间，使用Neuropixels探针在BLA和vCA1区域进行高密度电生理记录，以研究与蔗糖偏好相关的神经活动模式[Fig.1c]。结果发现易感鼠的蔗糖舔舐率低于抵抗鼠，这表明易感鼠对高价值奖励（蔗糖）的追求动机减少，反映了快感缺失的特征。同时，舔舐率判别指数（DI）低于对照组和抵抗组，这进一步表明易感鼠在区分蔗糖和水奖励上的能力下降，这也是快感缺失的一个行为指标[Fig.1]。

Figure 1 经历CSDS后，抵抗小鼠和易感小鼠的不同行为特征

2. 抵抗鼠与易感鼠对奖励选择的神经活动模式差异

接下来，研究者们让小鼠自由选择水或蔗糖溶液作为奖励，并通过舔舐触发奖励的释放。通过定义一个8秒的时间窗口（奖励前4秒和奖励后4秒）来量化小鼠做出选择前后的神经活动模式。结果发现，在BLA中，抵抗鼠在奖励选择前和奖励消费期间（奖励后）显示出最大比例的奖励选择性神经元。而在vCA1区域，经历过应激的小鼠（包括抵抗和易感）的奖励选择性神经元比例都增加[Fig.2a-c]。解码准确性测试（Decoding accuracy）可以帮助研究者理解在不同情绪状态下（如抵抗和易感）神经动态如何影响行为。通过比较不同小鼠群体的解码结果，研究者可以识别出哪些特定的神经活动模式与特定的行为表现相关联，这对于理解情绪和行为的神经基础至关重要。结果发现，在BLA脑区中，抵抗鼠在奖励前（pre-reward）的神经活动解码准确性高于偶然水平，同时在奖励后（post-reward）的解码准确性也最高。这表明BLA区域的神经活动能够较好地预测小鼠即将做出的奖励选择，意味着BLA区域在奖励处理和决策中起着核心作用，尤其是在抵抗鼠中，这种作用更为明显。在vCA1中，抵抗鼠在奖励前和奖励后的解码准确性都高于易感鼠。这表明vCA1区域的神经活动也能预测小鼠的奖励选择，尽管其解码准确性较BLA区域略低[Fig.2e,f]。

Figure 2在应激抵抗鼠中奖励选择表征增强

3. 易感鼠对奖励选择的神经活动模式

接下来，研究人员设计了一个“切换”（switch）和“停留”（stay）试验。在“切换”试验中，小鼠从先前选择的奖励切换到另一种奖励；在“停留”试验中，小鼠继续选择先前的奖励[Fig.3a]。以表征它们在决定是否继续选择之前奖励（即“停留”或“切换”）时的神经特征。首先发现，易感鼠有更多连续选择水（water–water）和从蔗糖切换到水（sucrose–water）的试验，表明易感小鼠更倾向于避免高价值的蔗糖奖励[Fig.3b]。继续通过分析易感鼠的行为序列和相应的神经活动，发现BLA区域中存在一些神经元，它们的活动与小鼠是选择继续舔舐先前的奖励（“停留”）还是转换到另一个奖励（“切换”）的意图有关。这些神经元的活动模式可以用来预测小鼠的行为选择，作者称其为“意图神经元”[Fig.3c-i]。这种意图相关的神经活动可能与抑郁症患者中常见的反复思考（rumination）行为相似，反映了一种对过去选择和未来决策的过度评估，这可能与快感缺失和其他抑郁症状有关。当研究者们从数据分析中移除那些含有意图选择性状态的试验时，易感鼠的“切换”与“停留”意图的解码准确性降低到了接近随机水平（Chance水平）[Fig.3m,n]。这些发现揭示了易感鼠在面对奖励选择时，其BLA区域的神经活动如何与它们的决策意图相关联，并且指出了这些意图选择性状态在神经表征中的独特角色。

Figure 3 BLA中意图特异性状态作为独特的易感性标志

4. vCA1–BLA活动和快感缺失

接下来，研究人员探讨了vCA1与BLA之间的活动如何影响小鼠的快感缺失行为，以及如何通过特定的神经回路操纵来逆转这种状态。首先利用化学遗传激活vCA1-BLA增加了对蔗糖的偏好和社交互动时间[Fig.4a-d]。还逆转了BLA中的异常群体动态，同时BLA和vCA1区域的神经活动更能准确地解码奖励选择，恢复为对照和抵抗鼠的特征[Fig.4c-i]。激活vCA1-BLA通路还减少了易感小鼠BLA中观察到的意图特异性状态，这些状态与小鼠决策过程中的“切换”或“停留”意图有关[Fig.4j]。这些结果表明，通过激活vCA1-BLA通路可以逆转易感小鼠的神经和行为异常。

Figure 4 环路特异性激活vCA1-BLA逆转快感缺失

总结

本研究揭示了在基底外侧杏仁核（BLA）中，与压力抵抗性和易感性相关的不同神经活动模式。通过在小鼠参与自由奖励选择任务时进行高密度神经活动记录，研究者们发现了新的群体动态，这些动态与压力诱导的快感缺失状态的特征有关。在抵抗鼠中，BLA中的神经活动在奖励消费前后都表现出对奖励选择的增强表征，这可能有助于加强动物寻求更有利选项的行为过程。相反，易感鼠的BLA表现出对当前和未来奖励选择的表征减少，可能导致对更有利结果的行为强化减少，最终导致对高价值奖励的偏好减少。通过化学遗传学手段激活易感鼠的vCA1-BLA通路，可以改变神经特征，增加两个区域之间的通信，并增强BLA和vCA1中当前奖励选择的表征，从而减少快感缺失行为。这些发现表明，通过调节vCA1-BLA通路可以逆转快感缺失的神经特征和行为后果，为情绪障碍治疗提供了新的潜在靶点，并为开发更有效的应对压力诱导病理的治疗策略开辟了新途径。