摘要：近日，听一朋友说他两个同事几乎同时感染了流感，一个发烧两天后自愈，而另一个却发展成重症肺炎住进了ICU。除了年龄和基础疾病差异，一个容易被忽视的因素浮出水面：肠道菌群健康状况。两天后自愈的那位常年喜欢吃蔬菜和发酵食品，而发展成重症肺炎的那位是“无肉不欢”的外卖

近日，听一朋友说他两个同事几乎同时感染了流感，一个发烧两天后自愈，而另一个却发展成重症肺炎住进了ICU。除了年龄和基础疾病差异，一个容易被忽视的因素浮出水面：肠道菌群健康状况。两天后自愈的那位常年喜欢吃蔬菜和发酵食品，而发展成重症肺炎的那位是“无肉不欢”的外卖爱好者，还经常因为腹泻滥用抗生素。

这一案例背后，隐藏着一个颠覆认知的医学发现——肠肺轴：肠道里的数万亿微生物，竟能通过一条无形的信息高速公路，远程调控肺部的抗病毒免疫。从流感到新冠，从普通感冒到肺炎，肠道菌群可能是决定我们是否扛得住病毒攻击的关键因素。

呼吸道病毒感染：看不见的“战场”

我们的呼吸道时刻暴露在病毒攻击之下，以下几种病毒尤为常见：

1、流感病毒

流感病毒隶属于正黏病毒科，病毒表面有糖蛋白，包括18种血凝素（HA）亚型和11种神经氨酸酶（NA）亚型。血凝素能特异性结合呼吸道上皮细胞表面的唾液酸受体，帮助病毒进入宿主细胞，引发感染；神经氨酸酶则有助于子代病毒从宿主细胞中释放出来，促进感染扩散。

流感病毒最厉害之处在于它会不断变身：一种方式是抗原转变，当不同毒株同时感染同一宿主时，病毒基因组会发生重配，产生新的病毒亚型，导致病毒抗原特性突然改变，进而有可能引发大流行；另一种方式是抗原漂移，血凝素和神经氨酸酶逐渐发生突变，使病毒能够逃避人体已有的免疫防御，导致季节性流行病反复出现。感染流感后，不仅会引发高烧、咳嗽等症状，还可能导致肺炎、心肌炎，每年全球约29-65万人因此死亡。

2、冠状病毒

冠状病毒是包括引发非典型性肺炎的SARS-CoV）、 导致中东呼吸综合症的MERS-CoV和造成新冠疫情的SARS-CoV-2。这些病毒靠刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，从而进入细胞里开始大量复制。它们不仅攻击肺部，还会损伤肠道、心脏等器官。有些患者康复后出现“长新冠”，表现为持续疲劳、呼吸急促、脑雾等症状，肠道菌群失调被认为是重要诱因。

3、副黏液病毒（副流感病毒、呼吸道合胞体病毒、人类偏肺病毒）

副黏液病毒科藏着好些对公共卫生影响很大的呼吸道病毒，像副流感病毒、呼吸道合胞体病毒和人类偏肺病毒，都是主力军。这些病毒最爱找儿童的麻烦，引发的呼吸道病症有轻有重。

副流感病毒与儿童喉炎关系特别大，一旦感染，可能出现独特的犬吠样咳嗽和呼吸困难。在冬季病毒传播的高峰期，它们可能引发更严重的呼吸道疾病，比如肺炎和细支气管炎。

呼吸道合胞体病毒借助一种蛋白质实现与宿主细胞膜的附着和融合，这种病毒以引发严重呼吸道症状而臭名昭著，包括喘息和呼吸困难，并且由于其无法形成持久免疫力而容易反复感染。这主要是因为它能逃避免疫识别，还会发生抗原变异。

人类偏肺病毒主要感染儿童和老年人，也会对免疫功能低下者构成重大风险。它通过融合蛋白感染宿主细胞，引发从类似感冒的轻度症状到更严重病症的呼吸道疾病。

4、鼻病毒

鼻病毒是导致普通感冒最常见的罪魁祸首，它有160多种血清型，可分为甲型鼻病毒（RV-A）、乙型鼻病毒（RV-B）和丙型鼻病毒（RV-C）三个类别。

鼻病毒主要感染上呼吸道，尤其是鼻黏膜的上皮细胞。它通过与宿主细胞上的特定受体相互作用而进入细胞，引发局部炎症反应，让人出现流涕、鼻塞、咽痛和咳嗽等典型的感冒症状。对健康人来说，这些症状一般比较轻，不用特殊治疗也能好。不过，鼻病毒可不能小瞧，它能加重慢性呼吸道疾病。

鼻病毒是引发哮喘和慢性阻塞性肺病急性发作的主要诱因，会让气道炎症加剧、黏液过度分泌，还会破坏呼吸道上皮的完整性。值得注意的是，丙型鼻病毒更厉害，引发的呼吸道症状更严重，预后也更差，儿童尤其要小心。另外，鼻病毒不只感染上呼吸道，还能跑到下呼吸道，在婴儿、老年人和免疫功能低下者在内的高危人群中引发细支气管炎和肺炎。

5、腺病毒

腺病毒既能感染上呼吸道，也能感染下呼吸道。这类病毒特别顽强，能够抵抗外界环境的破坏，这也让它们更容易传播开来。临床上，腺病毒感染的症状有轻有重，轻的可能就像普通感冒，重的则会引发严重疾病。症状轻重不一，和病毒本身（比如不同的腺病毒血清型）和宿主自身情况（包括年龄、免疫状态和既往存在的呼吸道疾病）都有关系。

腺病毒还有个特点，就是能在人体内潜伏，它们可能会在宿主细胞里长期处于休眠状态，等人体免疫力下降的时候再起来捣乱。腺病毒能逃避宿主免疫监视，可能通过调节抗原呈递和诱导免疫耐受等方式来实现。这些特性让腺病毒容易反复感染，尤其是在免疫功能低下或患有慢性呼吸道疾病的人群中。

另外，像甲型流感病毒、新冠病毒、呼吸道合胞体病毒、鼻病毒、人类偏肺病毒、副流感病毒和腺病毒这些呼吸道病毒共感染的现象在临床上备受关注。这种共感染情况并不罕见，与只感染一种病毒比起来，共感染可能导致更严重的临床结局。不同呼吸道病原体之间的相互作用可能加剧呼吸道症状的严重程度，增加病毒载量并延长病程，从而使呼吸道疾病的诊断和治疗变得更为复杂。流行病学研究表明，这种共感染现象（尤其是在呼吸道病毒流行高峰期）会显著影响患者的预后。

呼吸道病毒感染可引发多种症状，轻的可能只是咳嗽、发热和咽痛这类上呼吸道小毛病，重的则可能发展成病毒性肺炎，甚至引发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。急性呼吸窘迫综合征的特征是肺部大面积炎症、低氧血症以及气体交换受损，通常由病毒感染导致肺泡上皮细胞受损和内皮功能障碍所引发。

流感病毒，包括甲型和乙型，是造成这些结果的主要因素。虽然它们通常仅会引起发热和喉咙痛等轻至中度症状，但也可能导致病毒性肺炎，尤其是在高危人群中。

同样，自2019年以来，新冠病毒（SARS-CoV-2）作为新冠肺炎的罪魁祸首，对全球公共卫生造成了巨大冲击。在重症病例中，该病毒感染会导致广泛的肺部炎症、纤维化以及长期呼吸功能障碍。重症新冠肺炎的一个典型特征是细胞因子风暴，这是一种由病毒刺突蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合所触发的过度免疫反应，导致大量促炎细胞因子的释放，进而招募中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，加剧肺部炎症。

除了直接引发急性病症外，流感病毒和鼻病毒等呼吸道病毒还会显著加重哮喘和慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病。这些病毒可破坏气道清除机制，增加气道高反应性并加剧炎症级联反应，使患者更易出现病情急性加重。尤其是流感病毒，它是慢性阻塞性肺病急性加重的主要诱因之一，在引发此类病情的病毒中位居第二（占22.5%）。

呼吸道合胞体病毒感染也可诱发气道高反应性，这是哮喘和慢性阻塞性肺疾病急性加重的典型特征。这种反应部分是因为2型辅助性T细胞（Th2）细胞因子的分泌，这些细胞因子会驱动嗜酸性粒细胞性炎症并刺激黏液过度分泌，在气道重塑和慢性阻塞性肺病进展中发挥着关键作用。

鼻病毒因其能诱发气道炎症和气道高反应性，已知可引发严重的哮喘发作。此外，呼吸道合胞体病毒可引起细支气管炎、肺炎以及气道重塑和慢性高反应性等长期并发症。研究发现，呼吸道合胞体病毒感染会改变肺内调节性T细胞与效应T细胞之间的平衡，从而降低免疫耐受性，即使在感染减弱后仍会维持一种持续的促炎环境。这种持续存在的炎症会增加个体对后续病毒感染的易感性，进而加重已有的呼吸系统疾病。

腺病毒是另一种重要的呼吸道病原体，它能激活促炎信号通路，引发炎症和血管重构，在肺动脉高压的发病中发挥作用。腺病毒感染会干扰血管内皮生长因子信号通路，加剧肺血管重构并加重肺动脉高压的严重程度。慢性炎症与肺血管改变的双重作用会增加右心负担，在腺病毒感染重症病例中可导致肺心病的发生。

病毒感染也会显著增加继发细菌感染的风险，这在流感中尤为突出。病毒感染导致的肺上皮完整性受损会削弱天然屏障功能，促进细菌定植，进而常引发继发性肺炎。1918年流感大流行的历史数据表明，超过95%的死亡病例由细菌共感染所致。继发性细菌感染，尤其是肺炎链球菌等病原体所导致的感染，会通过加剧肺损伤、增加急性呼吸窘迫综合征风险而加重疾病结果。

例如，研究表明，合并细菌性肺炎的流感患者住院率和死亡率更高。在一项多中心研究中，23%的流感患者发生了继发性肺炎，而在非流感病毒感染患者中这一比例达44%，且后者住院时间更长、入住重症监护室的频率更高。从机制上看，共感染会增强细菌黏附能力。甲型流感病毒感染可诱导上皮细胞表面糖蛋白GP96的表达，促进肺炎链球菌的结合。类似地，呼吸道合胞体病毒通过其G糖蛋白与细菌青霉素结合蛋白1a的相互作用，促进肺炎球菌附着。这些相互作用会加重感染严重程度，增加临床治疗难度。

肺部的三道防线：为什么有的人能扛住病毒？

肺部并非手无寸铁，它拥有一套精密的防御系统，分为三层屏障，共同抵御病毒入侵，同时确保肺部关键功能的正常维持。

呼吸道上皮屏障由紧密相连的细胞构成，既能抵御病原体入侵，又能确保黏液纤毛清除功能的正常发挥。该系统通过分泌黏液来捕获吸入的颗粒物和微生物，再借助纤毛协调摆动将异物排至口咽部，并通过防御素、溶菌酶和乳铁蛋白等抗菌物质再分子层面消灭病原体。

例如，防御素能钻进细菌细胞膜，形成小孔，破坏细菌的膜结构，导致病原体死亡。乳铁蛋白是一种能结合铁的糖蛋白，它能抢走细菌和病毒生长所必需的游离铁，来抑制病原体的增殖。此外，乳铁蛋白还具有很强的抗病毒能力，特别是对呼吸道合胞体病毒和流感病毒等有包膜的病毒，它能结合病毒颗粒并阻止其附着于宿主细胞受体而发挥作用。溶菌酶则主要降解细菌细胞壁中的肽聚糖，它还能通过调节免疫，增强上呼吸道黏膜的先天免疫激活，召集白细胞来帮忙。

过去我们以为肺部是无菌的，但最新研究发现，肺部也有自己的菌群，它们是肺部的友好伙伴，这些微生物通过产生生物活性分子和免疫调节物质等多种机制维护肺部健康。肺部菌群通过三种协同机制帮我们抵御呼吸道病毒感染：强化上皮屏障、调节免疫应答以及与病原体竞争资源。

有些微生物可产生短链脂肪酸，通过上调紧密连接蛋白的表达来维持上皮屏障完整性，这对抵御病原体入侵至关重要。此外，肺部定植的某些微生物可产生抗菌物质，包括细菌素和抗病毒肽，这些物质可直接抑制病毒复制和细菌生长。微生物来源的表面活性素类似物可抑制流感病毒血凝素介导的膜融合，而乳酸链球菌肽Z则可阻断病毒RNA聚合酶活性。肺部菌群还有一个重要的防御策略，就是竞争性排斥，也就是常驻微生物会与病原体竞争营养和空间，不让它们在肺部定居下来。

肺部菌群的结构受多种环境因素、遗传易感性及宿主健康状况的影响。抗生素使用、环境污染暴露或呼吸道感染等因素导致的菌群紊乱可能引发菌群失调，进而削弱免疫防御并增加病毒感染的易感性。

当病毒突破前两道屏障后，免疫系统会启动终极防御，分为先天免疫和适应性免疫。

1、先天免疫：快速反应部队

肺泡巨噬细胞是肺泡里的先锋卫士，构成抵御病原体的第一道防线。它们通过吞噬病原体、向T细胞呈递抗原以及分泌促炎细胞因子来识别和清除空气中的病原体。

树突状细胞是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁。它们吞噬病原体，处理抗原并迁移至淋巴结，启动T细胞依赖性免疫应答。浆细胞样树突状细胞对产生I型干扰素尤为重要，这些干扰素对包括流感和呼吸道合胞体病毒在内的病毒感染的早期防御至关重要。干扰素-α/β能让感染细胞及周围细胞建立抗病毒状态，限制病毒复制，还能激活多种抗病毒反应。髓系树突状细胞主要向初始T细胞呈递抗原并促进辅助性T细胞分化为不同亚群，精准调节免疫。

中性粒细胞通常最早到达感染部位，特别是在细菌性肺炎时。它们通过吞噬作用和释放中性粒细胞胞外诱捕网来捕获病原体。自然杀伤细胞通过识别并清除主要组织相容性复合体（MHC）I类分子表达减少的病毒感染细胞，受IL-12和IL-18等细胞因子刺激后增强其细胞毒性活性，在肺部直接杀灭感染细胞并与巨噬细胞和树突状细胞相互作用，以调节炎症反应并促进T细胞活化。

2、适应性免疫：精准打击部队

在抗病毒免疫中，T细胞里的CD4+和CD8+两种亚型作用重大。CD4+ T细胞可增强巨噬细胞的杀菌活性并激活其他免疫细胞，在调控整体免疫应答过程中起着至关重要的作用。Th1细胞通过释放干扰素-γ特异性增强经典巨噬细胞活化，触发杀灭细胞内病原体并刺激炎症细胞因子的产生，这对清除流感和呼吸道合胞体病毒等病毒感染至关重要；相反，Th2细胞则驱动替代性巨噬细胞活化，参与过敏反应，其介导的炎症也与病毒性哮喘加重有关。

CD8+细胞毒性T淋巴细胞可识别病毒肽，并在相互作用后分泌穿孔素和颗粒酶，触发受感染细胞凋亡，从而有效抑制病毒复制。然而，在慢性感染中，比如持续性呼吸道疾病患者（比如慢性阻塞性肺病患者中的呼吸道合胞体病毒感染）中出现的慢性感染，可能会出现T细胞耗竭现象。持续的抗原暴露会诱导这一现象，导致CD8+细胞毒性T淋巴细胞功能下降，表现为细胞毒性降低和细胞因子产生受损。这种功能失调会导致肺部长期感染和慢性炎症持续存在。

此外，在首次感染过程中形成的记忆T细胞可提供长期免疫保护，使免疫系统在再次遇到相同病原体时能够更快、更有效地作出反应。这种记忆性应答可显著降低再次感染的严重程度和持续时间。

B细胞通过产生抗体来中和病毒并通过调理吞噬作用促进病毒清除，在免疫应答中发挥重要作用。记忆B细胞对于长期免疫至关重要，它们在再次接触相同病原体时可产生高亲和力抗体。这些抗体对于中和病毒和预防再次感染至关重要。再次感染时，记忆B细胞迅速分化为浆细胞，分泌大量抗体，通常在再次暴露后的数小时至数天内即可提供快速保护。

这些免疫成分——巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞、记忆B细胞和免疫效应分子——共同构成针对呼吸道病原体的多层防御体系，确保即时且持久的免疫力。

肠肺轴：肠道菌群如何远程操控肺部免疫？

肠肺轴作为胃肠道与呼吸系统之间的重要关联纽带，通过多种直接和间接途径对肺部健康产生显著影响。饮食、压力以及广谱抗生素的使用等因素，都会影响肠道菌群的多样性和结构，一旦肠道菌群失衡，就很容易引发呼吸道疾病。例如，肠道菌群的变化可影响肺部的免疫反应，进而影响呼吸道疾病的进展和结局。

呼吸道病毒感染可不只是影响呼吸道，它也可显著破坏肠道菌群，进而影响胃肠道健康和全身免疫。

像甲型流感病毒、呼吸道合胞体病毒和冠状病毒等引起的呼吸道感染，常伴有腹部不适、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状。动物研究显示，感染甲型流感病毒的小鼠会出现肠道损伤，表现为结肠长度缩短、小肠黏膜层脱落以及轻度腹泻，同时，炎症细胞因子和干扰素刺激基因表达会上调，说明肠道和肺部之间存在共同的炎症反应通路。

当呼吸道病毒感染时，肺部会产生强效的干扰素-α/β，它能调节树突状细胞和巨噬细胞，促进抗炎细胞因子的产生，同时抑制促炎反应。然而，持续或过度的干扰素信号会导致菌群失调，保护性微生物减少，而机会性病原体过度生长。近期研究表明，新冠肺炎可引发肠道菌群的显著变化，包括有益抗炎细菌减少，同时机会性病原体增多。某些致病菌株还与新冠肺炎患者体内炎症反应加剧有关。此外，病毒感染还可显著改变肠道代谢组，导致脂质代谢和短链脂肪酸产生发生显著变化，影响能量平衡和炎症相关代谢途径。

1、直接免疫调节

肠道菌群通过与巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞相互作用，在维持免疫稳态方面发挥着至关重要的作用。这种相互作用有助于维持平衡的免疫反应，既能防止因免疫反应不足导致病毒滋生，又能避免免疫反应过强引发炎症性组织损伤。

肠肺轴涉及由黏膜免疫组织（特别是肠道相关淋巴组织和支气管相关淋巴组织）介导的复杂免疫相互作用。肠道相关淋巴组织在调节针对肠道菌群的免疫反应中起着核心作用，而支气管相关淋巴组织则主要协调针对呼吸道病原体的免疫防御。它们共同构成了一个系统性网络，其中来自肠道的信号会影响肺部免疫，反之亦然。

来自肠道菌群及其代谢产物的免疫信号会影响包括肺在内的远端黏膜部位的免疫功能。肠道菌群可激活肺部的常驻细胞，比如肺泡巨噬细胞和树突状细胞，进而增强I型干扰素的产生。此外，在肠系膜淋巴结中受到刺激的免疫细胞可通过胸导管（人体最大的淋巴管）进入全身循环系统，在趋化信号的引导下迁移至肺部，在感染或炎症部位发挥免疫监视和反应。

来自包括肠道相关淋巴组织在内的次级淋巴器官的T细胞迁移，在肺部的适应性免疫反应中发挥着不可或缺的作用，有助于免疫耐受并防止过度炎症。肠道相关淋巴组织中产生的调节性T细胞对于控制免疫系统激活至关重要。树突状细胞从肠腔捕获抗原并迁移至肠系膜淋巴结，在那里启动T细胞激活。这些激活的T细胞随后分化为各种亚群，包括Th1、Th17和调节性T细胞。肠道菌群失调会破坏Th1和Th2细胞之间的平衡，从而在呼吸道感染期间加重肺部损伤。Th17细胞对黏膜免疫至关重要，它们迁移至肺部后有助于维持黏膜完整性并激活对病原体防御至关重要的炎症反应。

2、微生物信号影响

在肠道中，免疫细胞与肠道菌群相互作用通过源自肠道菌群的微生物信号和代谢产物而被激活。这些微生物信号对于调节免疫反应和维持体内稳态至关重要。

微生物，尤其是肠道内的微生物，会持续提供微生物相关分子模式（MAMPs）和病原相关分子模式（PAMPs）。宿主细胞上的模式识别受体能够识别这些分子信号，模式识别受体的激活会导致促炎细胞因子的产生。

肠道共生菌对于通过TLR刺激来启动基础干扰素信号传导至关重要，从而在肠道和肺部之间建立双向调节环路。在缺乏健康肠道菌群的情况下（如在抗生素处理的小鼠中所观察到的），对I型和II型干扰素的反应会出现功能障碍，导致病毒控制能力下降。因此，肠道菌群在设定先天免疫系统激活阈值方面发挥重要作用，这是有效抗病毒免疫的先决条件。此外，某些细菌物种，包括分节丝状菌，已被确定为免疫调节的关键因素。肠道中分节丝状菌的定植会导致肺泡巨噬细胞的重编程，增强肺泡巨噬细胞的增殖、补体产生和吞噬活性，从而为抵御各种呼吸道病毒提供更好的保护。

此外，这些细菌还能刺激树突状细胞和T细胞，在先天免疫和适应性免疫之间架起桥梁。由此产生的免疫反应不仅可以应对眼前的微生物威胁，还能塑造长期的适应性免疫格局。

3、肠道细菌代谢物的影响

肠道菌群产生的代谢产物对于调节包括肺部在内的多个器官的免疫反应至关重要。其中最重要的代谢产物是短链脂肪酸，包括丁酸、丙酸和乙酸，它们由肠道细菌通过发酵膳食纤维产生。一旦进入细胞内，短链脂肪酸可作为各种代谢过程的底物或激活G蛋白偶联受体。这些受体介导细胞内信号通路，会影响炎症和代谢反应，从而塑造免疫反应性。

源自肠道的短链脂肪酸主要通过影响外周免疫细胞来发挥作用，这些免疫细胞随后迁移至肺部。一旦进入肺微环境，这些经短链脂肪酸预先激活的免疫细胞有助于平衡炎症反应。在短链脂肪酸中，丁酸是调节免疫反应的一种特别重要的代谢产物，它在哮喘、特发性肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征和过敏性气道炎症等多种肺部疾病中发挥保护和抗炎作用。短链脂肪酸（尤其是丁酸）还能促进调节性T细胞的功能，防止过度免疫激活，尤其是在呼吸道感染期间。除了调节性T细胞外，短链脂肪酸还影响其他免疫通路，包括Th17和Th1/Th2平衡，这对于建立适当的免疫反应来应对感染和防止自身免疫失调至关重要。除了促进T细胞分化外，膳食纤维来源的短链脂肪酸还能促进快速且持续的效应T细胞反应。此外，短链脂肪酸还能促进抗菌肽的合成，比如防御素和cathelicidins抗菌肽，从而增强机体对流感病毒和呼吸道合胞体病毒等病原体的直接防御能力。

除了短链脂肪酸外，肠道细菌产生的胆汁酸（特别是脱氧胆酸和其他次级胆汁酸）在肺部免疫中也发挥着重要作用。某些肠道细菌会将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，然后这些次级胆汁酸在全身循环，与肺部免疫细胞上的受体相互作用，塑造肺部的免疫格局，有助于对病毒病原体做出更可控和有效的反应。

4、肠道细菌易位

肠道上皮屏障在防止微生物成分进入血液循环方面发挥着至关重要的作用。在脓毒症、危重症或慢性炎症等病症中常见的肠肺屏障功能受损，会促使微生物成分（如细菌或细菌碎片）从肠道转移到包括肺在内的远端器官。呼吸道病毒感染会通过增加肠道通透性进一步破坏肠道完整性，这种现象被称为“肠漏”，它会使通常局限于肠道的细菌和毒素进入血液循环。这些病原体一旦进入呼吸道，就可能在肺组织中定植，加重持续的病毒感染，并使肺部免疫系统不堪重负。这种肠道与肺部之间免疫稳态的破坏会增加个体对呼吸系统疾病的易感性，并加重感染的严重程度。

调节肠肺轴，增强肺部抗病毒能力

近年来，通过调节肠肺轴来增强肺部病毒防御能力的策略，成了大家关注的焦点。随着越来越多的证据表明肠道菌群与肺部健康之间双向相互作用，针对肠肺轴的策略已成为颇具前景的干预手段。这些策略包括粪菌移植、使用益生菌、饮食调整等等，每一种策略都旨在恢复或调节肠道菌群，从而改善肺功能、增强免疫反应，并可能减轻肺部疾病的严重程度。

粪菌移植已成为一种颇具前景的治疗方法，它可利用肠肺轴增强机体对呼吸道病毒感染的免疫防御能力。具体做法是，把从供体那里获得的健康且多样化的肠道菌群移植给受体，以恢复其肠道微生物平衡，进而影响全身免疫反应和肺部免疫力。

有研究把感染甲型H7N9流感病毒后存活的小鼠体内采集的粪便移植给受甲型流感病毒攻击的受体小鼠，结果受体小鼠获得了保护，因此特定的肠道菌群组成能够增强机体对呼吸道感染的抵抗力。例如，肠道来源的代谢产物（如短链脂肪酸）的变化可能调节肺部炎症和免疫反应，从而有助于改善肺部健康。

近期临床研究还关注了粪菌移植对慢性呼吸系统疾病患者（包括易患流感及新冠病毒感染等病毒性感染的患者）的影响，结果令人欣喜，比如病毒性感染发作频率和严重程度降低、住院率下降以及整体生活质量提高。

益生菌是摄入足够数量可为宿主带来健康益处的活性微生物。大量研究都聚焦于它对胃肠道系统的积极作用以及在调节免疫反应方面的作用。其中，乳杆菌属、双歧杆菌属和链球菌属等细菌属已显示出显著的健康益处。

这些益生菌可通过影响树突状细胞和巨噬细胞的活性来调节免疫功能，这两种细胞对于抗原呈递和T细胞激活至关重要。此外，肠道中的某些细菌物种还能够促进抗病毒化合物（如干扰素）的产生，而干扰素对于控制病毒复制至关重要。例如，乳杆菌属物种可影响细胞因子产生并调节免疫反应，从而增强机体对抗流感病毒、呼吸道合胞体病毒和新冠病毒等呼吸道感染的能力。另外，来自乳杆菌属和类芽孢杆菌属细菌物种中的肽显示出与ACE2受体结合的潜力，这可能阻断新冠病毒与宿主细胞的结合，为病毒感染的治疗干预提供新途径。

双歧杆菌属和链球菌属细菌物种的益生菌作用也很突出，它们常与乳杆菌属相互配合。双歧杆菌属参与维持肠道屏障完整性并调节炎症，而链球菌属物种，特别是嗜热链球菌，则以其促进消化健康的作用而闻名，并可能在口腔健康方面具有特定应用。这些细菌属在肠道菌群中协同作用，以平衡微生物种群并调节宿主免疫反应，最终支持整体健康并可能降低感染风险。

在一项涉及70例新冠肺炎（COVID-19）患者的研究中，接受口服益生菌（包括嗜热链球菌DSM 32345、嗜酸乳杆菌DSM 32241和短乳杆菌DSM 27961等菌株）治疗的患者与仅接受标准治疗的患者相比，发生呼吸衰竭的风险降低了8倍。在另一项针对58例住院新冠肺炎患者的试验中，接受含有双歧杆菌属、乳杆菌属和链球菌属的益生菌方案治疗的患者代谢谱得到改善，包括血清精氨酸、天冬酰胺和乳酸水平升高。这些变化可能有助于更好的能量代谢，从而可能降低慢性疲劳的风险，而慢性疲劳是病毒性感染后常见的后遗症。

近期研究强调，饮食方面的调整对肠肺轴具有至关重要的影响，在增强身体对呼吸道病毒感染的免疫防御方面作用显著。

具体而言，补充短链脂肪酸和摄入高膳食纤维饮食已被证明能够改变肠道菌群的组成。这种改变随后会增强肠道和肺部的免疫功能，有助于纠正肠道菌群失调并减轻炎症。通过促进更平衡的免疫反应，这些饮食策略可能会降低流感等呼吸道感染并发症的严重程度。肠道细菌发酵膳食纤维，会产生丁酸等短链脂肪酸，这些物质具有抗炎作用。研究表明，可发酵纤维能够显著提高感染流感病毒小鼠的存活率。

膳食纤维带来的益处不止体现在短链脂肪酸方面。像β-葡聚糖和低聚半乳糖这类益生元，在促进肠道健康方面的作用日益得到认可。β-葡聚糖源自酵母、真菌和燕麦等物质，能增强免疫力；而低聚半乳糖源自乳糖，能刺激有益肠道细菌（尤其是双歧杆菌和乳酸杆菌）的生长和活性。

除了低聚半乳糖和β-葡聚糖，低聚果糖和菊粉也是另外两种广为人知的益生元，它们通过选择性促进有益微生物的生长来支持肠道和免疫健康。低聚果糖是存在于洋葱、大蒜和芦笋中的短链果糖基膳食纤维，能刺激双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖，同时抑制诸如梭菌和大肠杆菌等病原体的生长。它们发酵会产生短链脂肪酸，增强矿物质吸收，缓解便秘，并有助于血糖控制。菊粉是一种存在于菊苣根、香蕉和韭菜中的长链果聚糖，同样能增加双歧杆菌数量，并减少诸如脱硫弧菌等促炎细菌的数量。研究表明，菊粉可上调紧密连接蛋白的表达，增加分泌型IgA和黏蛋白的分泌，并刺激潘氏细胞产生抗菌肽，从而增强肠道屏障完整性并调节免疫反应。低聚果糖和菊粉都能促进短链脂肪酸（乙酸、丙酸和丁酸）的产生，通过抗炎和免疫调节机制，有助于强化肠肺轴。

结论：守护肠道，就是守护肺部

从肆虐的流感病毒到前几年席卷全球的新冠疫情，从儿童到老人，肺部病毒感染始终是威胁人类健康的头号杀手。而肠肺轴这一重大发现的横空出世的，宛如一道曙光，为我们开辟了一条全新的健康之路，原来肠道里的万亿微生物，竟是肺部健康的隐形守护神。

肠肺轴是一个至关重要的双向通讯网络，肠道菌群通过该网络积极调节肺部免疫力。这种调节背后，有着一条精妙的特定机制，包括短链脂肪酸等微生物代谢产物的全身性影响，这些代谢产物是通过膳食纤维发酵产生的。短链脂肪酸通过表观遗传修饰和G蛋白偶联受体影响免疫细胞功能。

此外，肠道菌群对于启动肠道相关淋巴组织内的免疫细胞至关重要，这些免疫细胞随后可迁移至肺部，以协调有效的免疫反应。这种稳态一旦遭到破坏，即菌群失调，则会显著损害这些保护功能。病毒性呼吸道感染是导致此类失衡的常见原因，会引起上皮屏障完整性受损和抗病毒反应减弱，如干扰素信号传导减弱。这种损害不仅会增加宿主对原发性病毒病原体的易感性，还会增加宿主对严重继发性细菌性肺炎的易感性。

因此，以肠肺轴为治疗靶点已成为增强呼吸道健康和减轻病毒感染的一种颇具前景的策略。通过调节肠道菌群，我们可以增强肺部免疫防御，降低感染风险和严重程度。这不仅是一种辅助疗法，更是一种主动追求健康的生活方式。这些干预措施包括：给予益生菌，以引入有益微生物，调节树突状细胞和巨噬细胞的活性；进行粪菌移植，以重建多样且健康的微生物群落；采用高膳食纤维益生元的饮食调整也十分有效，因为它们能提供必要的底物，促进有益短链脂肪酸的产生。这些策略共同作用，可强化黏膜防御，增强全身免疫功能，并减轻严重病毒性疾病所表现出的过度炎症反应，让身体在面对病毒时更加从容。

当然，目前关于肠肺轴的研究仍在不断深入，许多机制还有待我们进一步揭开神秘的面纱。但有一点已经毋庸置疑，那就是肠道和肺部的健康紧密相连，息息相关。守护好肠道，就是守护好肺部的健康。从今天起，不妨多吃一把蔬菜，少吃点垃圾食品，补充一份益生菌，也许在未来的某一天，你的肺部会因为此刻这个小小的选择，而对你感激不尽。

图片均来自网络

参考资料：Chen N, et al. The Role of Gut Microbiota in the Modulation of Pulmonary Immune Response to Viral Infection Through the Gut-Lung Axis. J Inflamm Res. 2025 Aug 26;18:11755-11781.

来源：Sinocare三诺