摘要：引用本文: 赖克方, 武焱旻, 罗壮, 等. 本瑞利珠单抗治疗基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl重度哮喘患者的疗效：临床Ⅲ期MIRACLE研究亚组分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(10): 928-936. DOI:10.3760/c
第一作者单位：广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院
引用本文: 赖克方, 武焱旻, 罗壮, 等. 本瑞利珠单抗治疗基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl重度哮喘患者的疗效：临床Ⅲ期MIRACLE研究亚组分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(10): 928-936. DOI:
10.3760/cma.j.cn112147-20250416-00210.
摘要
目的 评估亚洲Ⅲ期MIRACLE研究中基线外周血嗜酸性粒细胞（bEOS）≥150/μl重度哮喘患者使用本瑞利珠单抗的疗效。
方法MIRACLE研究为Ⅲ期临床试验。2017年9月7日—2023年1月30日，从亚洲79个中心纳入12~75岁接受中高剂量吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂治疗的重度哮喘患者，按1∶1随机分组接受本瑞利珠单抗30 mg或安慰剂治疗48周。研究终点包括：年化哮喘急性发作率（AAER）、支气管舒张剂前第1秒用力呼气容积（pre-BD FEV11较基线改善≥100 ml、哮喘控制评分（ACQ-6））或≤0.75分（临床治愈）］的比例。AAER采用负二项模型分析，其他疗效终点采用重复测量模型分析。 结果 在纳入的695例患者中，598例基线bEOS≥150/μl［本瑞利珠单抗组301例，安慰剂组297例；年龄（50.9±12.1）岁；女性占61.2%］。相较于安慰剂组，本瑞利珠单抗组AAER降低67%（RR=0.33，95%CI：0.25~0.44，P1改善［最小二乘均值差（LSMD）：0.21 L，95%CI：0.14~0.29 L，PCI：-0.46~-0.11分，P=0.002）、ACQ-6（LSMD：-0.33分，95%CI：-0.46~-0.19分，PCI：-11.35~-4.79分，P到“临床治愈。结论本瑞利珠单抗治疗可改善亚洲bEOS≥150/μl重度未控制哮喘患者的临床结局。
2019年全球支气管哮喘（简称哮喘）患者总数约2.62亿例，我国哮喘患者数量达4 600万例［1, 2］。临床实践表明，部分患者在规范使用吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）单药或ICS联合长效β22［3, 4］。作为我国重大公共卫生挑战，哮喘的有效治疗仍存在亟待解决的临床需求缺口［2，5］嗜酸性粒细胞性炎症是见于约半数接受高剂量ICS治疗哮喘患者的一个重要特征［6, 7, 8］。我国数据显示，重度嗜酸性粒细胞性哮喘（severe eosinophilic asthma，SEA）在重度未控制哮喘病例中占比高达80%左右［9］。哮喘严重程度及急性发作风险与外周血嗜酸性粒细胞水平呈显著正相关［10, 11, 12］。因此，外周血嗜酸性粒细胞计数（blood eosinophil count，bEOS）是评估SEA的常用生物标志物［13, 14］，bEOS≥150/μl和≥300/μl均被认为是可用于界定SEA及生物制剂治疗适应证的阈值在ICS/LABA基础上联用生物制剂（如美泊利单抗、本瑞利珠单抗）是治疗SEA的强化治疗策略［17］。国际Ⅲ期研究（SIROCCO/CALIMA）证实，对于基线bEOS≥300/μl或≥150/μl的重度未控制哮喘患者，抗白细胞介素-5受体α（anti-interleukin-5 receptor alpha，anti-IL-5Rα）单克隆抗体本瑞利珠单抗可显著减少哮喘急性发作、改善肺功能和哮喘症状［18, 19, 20, 21］在亚洲患者中开展的Ⅲ期MIRACLE研究巩固了本瑞利珠单抗在bEOS≥300/μl和［22］。为进一步明确本瑞利珠单抗的获益人群，现对MIRACLE研究数据进行一项亚分析，在基线bEOS≥150/μl的患者中评估本瑞利珠单抗的疗效及“临床治愈”情况。对象与方法
一、研究设计与研究对象
MIRACLE研究为多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03186209），开展于中国、韩国、菲律宾等共79个中心。研究于2017年9月7日—2023年1月30日纳入年龄12~75岁、需要中高剂量ICS联合LABA治疗，且既往12个月内发生≥2次急性发作的重度哮喘患者，基线bEOS≥300/μl和［22］。具体研究设计在前序发表文献中已有详尽介绍本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》、国际协调委员会/良好临床实践（ICH/GCP）及适用监管要求，同时符合阿斯利康关于生物伦理与人体生物样本的政策。本研究经广州医科大学附属第一医院医学伦理委员会批准（批准号为：伦理［2017］-药物-015-09）；所有患者均签署了书面知情同意书［22］以基线bEOS≥150/μl为界值，对MIRACLE研究数据进行事后分析。主要疗效终点为年化哮喘急性发作率（annual asthma exacerbation rate，AAER），其评估内容包括①与急诊或住院相关的急性发作；②首次急性发作发生时间；③发生≥1次急性发作患者比例；④48周期间bEOS变化。关键次要疗效终点为支气管舒张剂前第1秒用力呼气容积（pre-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second，pre-BD FEV1）及哮喘症状总评分（total asthma symptom score，TASS）。其他次要疗效终点包括：①哮喘控制问卷（6-item Asthma Control Questionnaire，ACQ-6）评分；②圣乔治呼吸问卷（St George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ）评估的健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）；③基线bEOS≥150/μl患者治疗48周晨间与晚间呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）变化。ACQ-6应答者定义为ACQ-6评分较基线改善≥0.5分的患者；SGRQ应答者定义为SGRQ评分较基线改善≥4分的患者。
针对基线未接受口服糖皮质激素（oral corticosteroids，OCS）维持治疗的患者，于第24周和第48周评估“临床治愈”，定义为同时达到下列3个指标：①无急性发作；②FEV1较基线改善≥100 ml；③ACQ-6评分
安全性终点包括治疗期间（至第56周）不良事件及严重不良事件。
采用负二项模型分析AAER并比较组间差异，调整协变量包括治疗组别、地区（中国/非中国）、既往1年急性发作次数及OCS维持使用情况（是/否）。采用重复测量模型分析其他疗效终点，调整协变量包括治疗组别、地区（中国/非中国）、基线值、OCS维持使用情况（是/否）、访视时间点，以及访视时间点与治疗组别的交互作用。本事后分析为探索性分析，所有P值为名义值。在第24周和第48周“临床治愈”评估中，急性发作事件的累计以治疗起点为观察起点。针对第24周或第48周ACQ-6评分或FEV₁缺失数据，采用访视窗（±4周）内最近有效测量值替代；若无可用替代值，则该患者不纳入完全应答分析。构成“临床治愈”定义各指标的独立分析仅纳入相应指标数据完整的患者。所有统计分析均在SAS 9.4®结果
一、患者一般情况
MIRACLE研究共随机化695例患者，总体基线人口学及临床特征详见前序发表文献［22］。695例患者中，598例患者基线bEOS≥150/μl（本瑞利珠单抗组301例，其中bEOS≥300/μl者236例，bEOS
相较于安慰剂组，本瑞利珠单抗组第48周TASS较基线下降幅度更大（LSMD：-0.29分，95%CI：-0.46~-0.11分，P=0.002）；组间差异始见于第2周，各时间点TASS较基线变化详见图2。
图2 两组基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl重度哮喘患者哮喘症状总评分（TASS）各时间点较基线变化
本瑞利珠单抗组患者的症状控制得到改善，其第48周ACQ-6评分较基线下降幅度大于安慰剂组（LSMD：-0.33分，95%CI：-0.46~-0.19分，POR=2.02，95%CI：1.39~2.94，POR=1.94，95%CI：1.35~2.79，P
图3 两组基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl重度哮喘患者哮喘控制问卷（ACQ-6）评分各时间点较基线变化
本瑞利珠单抗治疗改善了患者的HRQoL。本瑞利珠单抗组相较于安慰剂组的SGRQ总分改善最早见于第8周（图4），第48周时SGRQ总分较基线变化的组间LSMD差异具有统计学意义（LSMD：-8.07分，95%CI：-11.35~-4.79分，POR=1.79，95%CI：1.26~2.55，P=0.001；48周OR=2.13，95%CI：1.48~3.05，P
图4 两组基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl重度哮喘患者圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分各时间点较基线变化
相较于安慰剂，本瑞利珠单抗治疗改善了晨间PEF，效果见于第2周（LSMD：9.82 L/min，95%CI：4.35~15.28 L/min，PCI：19.00~43.46 L/min，PCI：3.00~14.31 L/min，P=0.003）至第48周（LSMD：26.90 L/min，95%CI：14.69~39.11 L/min，P
图5 两组基线外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl重度哮喘患者晨间（5A）及晚间（5B）呼气流量峰值（PEF）各时间点较基线变化
第24周时，本瑞利珠单抗组分别有43.5%和26.2%的患者达到包含ACQ-6评分
研究期间本瑞利珠单抗组与安慰剂组不良事件发生率分别为76.4%和80.8%。常见不良事件包括上呼吸道感染、鼻咽炎、变应性鼻炎、发热及哮喘（表4）。本瑞利珠单抗组严重不良事件发生率为13.0%，低于安慰剂组的16.8%，常见严重不良事件为哮喘和肺炎（表4）。研究期间两组均未报告死亡病例。
讨论
研究表明，IL-5作为调控嗜酸性粒细胞分化、成熟及存活的关键细胞因子，在哮喘患者气道炎症的形成中发挥重要作用［23］。本瑞利珠单抗通过结合IL-5Rα，阻断IL-5与受体的相互作用，并通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用直接诱导嗜酸性粒细胞凋亡，实现快速、持续的外周血及组织嗜酸性粒细胞清除［24］。生物制剂的临床应用和近期治疗手段的发展，带来了更有效的疾病控制及合并症的减少，使哮喘管理达到以症状减轻、肺功能改善、急性发作风险降低为标志的“临床治愈”成为可实现的目标MIRACLE研究证实：在基线bEOS≥300/μl的患者中，本瑞利珠单抗组在第48周较安慰剂显示出更优的改善（AAER：RR=0.26，95%CI：0.19~0.36；pre-BD FEV1：LSMD：0.25 L，95%CI：0.17~0.34 L；TASS：LSMD：-0.25分，95%CI：-0.45~-0.05分）［22］。在基线bEOS≥300/μl和［22］。其结果显示，与安慰剂组相比，本瑞利珠单抗组患者的AAER降低，哮喘症状和肺功能均得到改善。在基线150/μl≤bEOS［22］，仍需更大规模研究进一步阐明本瑞利珠单抗在该患者人群中的疗效。本文所报道的分析在基线bEOS≥150/μl患者中观察到相似的结果，将本瑞利珠单抗的疗效证据延伸至该患者人群。这些结果与全球其他Ⅲ期临床研究（SIROCCO和CALIMA研究）结果一致［21］。此外，XALOC-1真实世界研究表明，SEA患者在接受本瑞利珠单抗治疗后，无论既往是否接受过美泊利珠单抗或奥马珠单抗等其他生物制剂治疗，其急性发作率、哮喘症状控制及肺功能均得到改善［27］。综上，现有数据支持本瑞利珠单抗作为bEOS≥150/μl中国SEA患者的治疗选择。本研究还评估了bEOS≥150/μl重度哮喘患者的“临床治愈”情况。采用两种“临床治愈”定义（ACQ-6［28］中对临床治愈的定义为：患者经生物靶向治疗或其他抗哮喘治疗后，需同时满足：无症状时长达到1年及以上，无急性发作，肺功能检测结果正常或基本正常，且无需OCS治疗。当前文献研究中对重度哮喘临床治愈的定义主要基于Delphi研究建立的专家共识，但具体评估标准仍存在异质性［25，29, 30］。英国重度哮喘登记研究的回顾性队列分析采用12个月时的ACQ评分1≥正常值下限或较基线提升100 ml为临床治愈标准，其结果显示生物制剂治疗1年后的临床治愈率达18.3%［31］。Menzies-Gow等［32］基于Ⅲ期临床试验的汇总事后分析采用与本研究基本一致的临床治愈标准（ACQ-6评分1改善≥100 ml），其结果显示在SIROCCO和CALIMA研究纳入的患者中，本瑞利珠单抗组较安慰剂组达临床治愈的比例更高（以ACQ-6［25, 26］。考虑到临床研究对“临床治愈”的定义受研究目的、随访周期等因素影响，目前尚无研究能完全体现指南中的全维度标准。本研究中本瑞利珠单抗的安全性特征与整体MIRACLE研究人群一致，也与其他研究的安全性数据相符［18，20, 21］本研究分析了本瑞利珠单抗在亚洲人群重度哮喘患者中的疗效，其优势在于MIRACLE研究为大规模随机对照试验，且为亚洲地区首个同类研究。该研究存在一定局限性：尽管本分析中本瑞利珠单抗组与安慰剂组的患者比例相近，但MIRACLE研究整体人群入组时富集了基线bEOS≥300/μl的患者（2∶1），基线150/μl≤bEOS
参考文献（略）
来源：王好为的团队建设研究
