摘要：全面管理血脂相关心血管风险不仅局限于单一的低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）降脂治疗，而是对与心血管风险相关的全部脂质参数及其他共存危险因素进行整体、综合地评估与干预。除LDL‐C外，同时关注残余LDL‐C、极低密度脂蛋白（VLDL）、富含甘油三酯脂蛋白（TRL

全面管理血脂相关心血管风险不仅局限于单一的低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）降脂治疗，而是对与心血管风险相关的全部脂质参数及其他共存危险因素进行整体、综合地评估与干预。除LDL‐C外，同时关注残余LDL‐C、极低密度脂蛋白（VLDL）、富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及残粒胆固醇（RC）、脂蛋白(a)[Lp(a)]等指标，通过药物与非药物手段协同调控，力求全方位降低脂质介导的心血管风险。

PART 01

低密度脂蛋白与LDL-C管理

生活方式干预是基础，推荐中等强度他汀类药物起始治疗，4~6周不达标可联合非他汀类药物：

（1）中等强度他汀类药物治疗LDL‐C不达标者，联合胆固醇吸收抑制剂治疗或他汀类药物和依折麦布的固定剂量复方制剂（FDC）；

（2）中等强度他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂或FDC治疗后LDL‐C仍不达标者，联合PCSK9抑制剂；

（3）基线LDL‐C水平较高（服用他汀类药物者LDL‐C≥2.6mmol/L，未服用他汀类药物者LDL‐C≥4.9mmol/L），且预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标的超高危患者可直接启动他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗；

（4）不能耐受他汀类药物的患者应考虑使用胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂。

降LDL-C药物的选择：

（1）他汀类药物：中等强度他汀治疗（即每日剂量可降低LDL‐C幅度25%~50%）是中国人群降胆固醇的首选起始治疗。

（2）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布或海博麦布）：在他汀类药物的基础上加用胆固醇吸收抑制剂可使LDL‐C水平进一步降低15%~20%。二者机制互补且安全性较好，是最为常用的联合治疗方案之一。

（3）PCSK9抑制剂：主要有PCSK9单抗（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗、瑞卡西单抗、昂戈瑞西单抗和伊努西单抗）和PCSK9小干扰RNA（siRNA），即英克司兰。在他汀类药物加或不加依折麦布的基础上，PCSK9单抗可进一步降低LDL‐C水平50%~70%，PCSK9 siRNA的LDL‐C平均降幅为50%，在中国大陆人群中降幅可达61%，且作用持久，属超长效PCSK9抑制剂。

（4）天然调脂药：①血脂康：主要降脂成分为洛伐他汀及同系物，还含有不饱和脂肪酸、麦角甾醇等。常规剂量血脂康可降低LDL‐C水平25%~28%，并显著降低TG水平。②脂必泰是一种红曲与中药（山楂、泽泻、白术）的复合制剂，具有降低胆固醇的作用。

（5）胆酸螯合剂：与他汀类药物联用，可明显提高降脂疗效。妊娠合并ACS患者可考虑使用胆酸螯合剂。此类药物的绝对禁忌证为异常β脂蛋白血症和血清TG>4.5 mmol/L。

备注：LDL‐C，低密度脂蛋白胆固醇；ApoB，载脂蛋白B；Lp（a），脂蛋白（a）；HMG‐CoA，3羟基3甲基戊二酰辅酶A；NPC1L1，尼曼匹克c1样蛋白1；PCSK9，前蛋白转化酶枯草溶菌素9；LDLR，低密度脂蛋白受体；siRNA，小干扰RNA；mRNA，信使RNA；q2w，每2周一次；q4w，每4周一次；q6w，每6周一次；q8w，每8周一次；V‐2P，VictORION‐2 PREVENT研究；V‐1P，VictORION‐1 PREVENT研究；CoA，辅酶A。表中提及的心血管获益指RCT研究直接证据。

降低LDL‐C剩留风险：（滑动查看）

对LDL‐C已达标的特定人群，仍可考虑进一步降脂以降低剩留心血管风险：

（1）2年内反复发生ASCVD事件或近期ACS伴高复发事件风险的，建议可将LDL‐C降至

（2）LDL‐C已达标但仍有动脉粥样硬化进展或事件发生的（其他危险因素已控制），建议个体化评估，必要时可进一步降低LDL‐C水平。

降低LDL颗粒水平和改善亚型：

所有降低LDL‐C水平的药物均能有效降低LDL颗粒水平。有研究提示，贝特类及高纯度ω‐3脂肪酸可改善LDL颗粒亚型，但尚无直接相关心血管获益证据。

抑制ox‐LDL形成：

（1）普罗布考通过掺入LDL颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使LDL易通过非受体途径被清除；同时可以抑制LDL的氧化，减缓动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞的形成。

（2）高纯度ω‐3脂肪酸：有研究显示，二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）均有抗氧化作用，但EPA的作用更为持久。近期研究提示，EPA可能通过抑制Lp(a)和LDL氧化增强心血管保护作用，但目前尚无高纯度ω‐3脂肪酸通过抗氧化作用获得心血管事件降低的直接或量化证据。

PART 02

TG与非HDL-C管理

生活方式干预包括运动和饮食控制等是HTG治疗的基础。降低TG的药物主要包括贝特类药物、高纯度ω‐3多不饱和脂肪酸（ω‐3脂肪酸）和烟酸类药物，均可用于严重高TG血症患者，减少胰腺炎发生。《中国血脂管理指南（2023年）》建议，ASCVD患者及高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后，如TG>2.3mmol/L，应考虑给予大剂量二十碳五烯酸乙酯（IPE）（2g，2次/d）（ⅡaB级推荐）或使用贝特类药物、高纯度ω‐3脂肪酸（EPA+DHA）（ⅡbC级推荐）以降低ASCVD风险。

当LDL‐C达标，而非HDL‐C未达标时，实际上是VLDL‐C未达标（在空腹状态）。《中国血脂管理指南（2023年）》建议，ASCVD患者及高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后如TG>2.3mmol/L，应考虑给予大剂量IPE（2g，2次/d）（ⅡaB级推荐）或使用贝特类药物、高纯度ω‐3脂肪酸（EPA+DHA）（ⅡbC级推荐）以降低ASCVD风险。非HDL‐C达标治疗的目标值是在LDL‐C基础上加0.8mmol/L。

备注：TG，甘油三酯；HDL‐C，高密度脂蛋白胆固醇；ApoB，载脂蛋白B；PPARα，过氧化物酶体增殖物激活受体‐α；LPL，脂蛋白脂肪酶；EPA，二十碳五烯酸；DHA，二十二碳六烯酸；ASO，反义寡核苷 酸；ANGPTL3，血管生成素样蛋白3；siRNA，小干扰RNA；VLDL，极低密度脂蛋白；ApoC3，载脂蛋白C3；i.v.，静脉注射；qw，每周一次；q4w，每4周一次。表中提及的心血管获益指RCT研究直接证据。

PART 03

ApoB管理

通过降低LDL‐C降低ApoB：

降低ApoB水平以生活方式干预为基础。

在药物治疗方面，由于在大多数情况下，90%的循环ApoB颗粒是存在于LDL颗粒中。因此，他汀类药物是降低ApoB的首选降脂治疗。

如果需要强化降脂，同时TG水平不高时，可以通过联合其他药物，如PCSK9抑制剂或依折麦布进一步减少LDL颗粒来强化ApoB的降低。

相反，对于某些TG明显升高而LDL‐C水平较低患者，富含TG的VLDL残留颗粒在循环载脂蛋白颗粒中所占的比例可能大于LDL颗粒。此时，可采用降低TG的药物来进一步降低ApoB。

微粒体TG转运蛋白抑制剂洛美他派可减少肝脏和肠道中VLDL和CM的形成而降低ApoB，已被批准用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）；第二代反义寡核苷酸（ASO）药物米泊美生为ApoB100抑制剂，可降低ApoB>50%，但因轻、中度红斑或疼痛发生率与流感样症状发生率较高，目前仅在美国获批用于HoFH的治疗。

通过降低TG降低ApoB：

目前针对降低TG新靶点的药物在不断开发，如血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂。ANGPTL3抑制剂不仅显著降低TG，还可降低LDL‐C及ApoB。人源IgG单克隆ANGPTL3抗体（Evinacumab）显著降低HoFH及顽固性高胆固醇血症患者LDL‐C及ApoB达45%~50%，同时降低TG50%~60%，其降胆固醇作用似乎不依赖LDL受体，但具体机制尚未明确。目前仅在美国获批上市，用于12岁及以上儿童或成人HoFH患者治疗。该药物可提高含ApoB脂蛋白的清除率，从而降低ApoB水平。针对ANGPTL3的siRNA也显示出显著降低TG>60%和ApoB>20%的效果。另一靶点是载脂蛋白C3（ApoC3）抑制剂，抑制ApoC3可提高脂蛋白酯酶活性，促进TG降解，此外还可促进VLDL颗粒的清除。多项ApoC3的siRNA制剂研究显示，ApoC3抑制剂可显著降低TG，同时降低ApoB20%左右。

PART 04

Lp(a)管理

Lp(a)水平不能通过饮食和运动直接降低。但控制其他心血管风险因素对于降低Lp(a)水平增高患者总体心血管风险是至关重要的。

在药物治疗方面，尽管他汀类药物治疗会轻度增加Lp(a)的水平，但Lp(a)水平>30mg/dl的ASCVD人群，仍然需要首选他汀类药物进行积极的降LDL‐C治疗，且需要降低LDL‐C水平至55mg/dl（1.4mmol/L）以下。Lp(a)水平增高的患者可以从积极的降LDL‐C治疗中获益；烟酸虽然可以一定程度地降低Lp(a)水平，但研究中均未显示ASCVD风险降低，因此不推荐烟酸用于Lp(a)水平增高的患者。

PCSK9单抗和siRNA具有降低Lp(a)的效果，阿利西尤单抗和依洛尤单抗可降低Lp(a)水平达23%~27%。近几年来国内自主研发的2种PCSK9单抗中，托莱西单抗Ⅲ期临床研究结果表明，Lp(a)水平最大降幅可达47.6%；瑞卡西单抗对Lp(a)最大降幅可达36.9%。siRNA类药物可使Lp(a)水平降低20%~41%。

但对于Lp(a)≥30mg/dl的ASCVD患者，仍然以中等强度他汀为基础，必要时联合胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂以降低LDL‐C为第一目标。基于现有证据，不推荐以降Lp(a)为首要目标而直接使用PCSK9抑制剂。

脂蛋白清除术（LA）是目前有效降低Lp(a)的方法。脂蛋白清除术可清除含ApoB的脂蛋白以及相关的氧化磷脂水平。根据国外的经验和推荐，在充分的LDL‐C降低治疗并控制了其他风险因素后，对于Lp(a)>60mg/dl伴有动脉粥样硬化进行性加重的患者，可考虑LA。

目前已有特异降低Lp(a)药物在研究中，正在进行临床试验的降低Lp(a)疗法主要有siRNA和ASO。siRNA和ASO药物都可以通过与N‐乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合，特异性输送到肝脏。Pelacarsen是一种针对Apo(a)mRNA的GalNAc结合型ASO。Olpasiran是一种与GalNAc连接的siRNA，可通过降解Lp(a)mRNA来抑制Lp(a)基因的表达。siRNA和ASO可显著降低Lp(a)，最高达98%。降低Lp(a)是否能降低ASCVD风险有待2项临床终点研究结果。

PART 05

HDL-C管理

改善生活方式：

吸烟可降低HDL‐C，有氧运动可升高HDL‐C，但如果没有体重降低，其升高HDL‐C的作用有限。减重可不同程度地升高HDL‐C。饮食成分本身对HDL‐C的影响是复杂的，高饱和脂肪饮食升高HDL‐C，高不饱和脂肪饮食降低HDL‐C，单不饱和脂肪对HDL‐C的作用是中性的。饮酒对HDL‐C有剂量依赖性升高作用，但并不作推荐。

升高HDL‐C药物：

可升高HDL‐C的药物包括贝特类、烟酸及CETP抑制剂，但因缺乏明确降低ASCVD风险证据而不建议推荐用于ASCVD风险预防。

改善HDL胆固醇流出功能：

HDL模拟物，如CSL112，在多种动物模型中显示，单次输注HDL模拟物，即可以显著降低炎症标志物和AS斑块中的脂质含量。但近期大规模临床研究未能证实其降低心肌梗死患者MACE事件。

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来源：医脉通心内频道