大连医科大学再发Cell论文：SARM1作为新的DNA感受器，促进NAD+降解及细胞死亡

摘要：生命体通过DNA 感知，构建了识别“非我”或“异常自我”的核心防御体系，这种机制跨越进化层级——从原核生物（例如细菌）的 CRISPR 等 DNA 识别防御系统，到哺乳动物中复杂的 DNA 感知通路（例如 cGAS-STING 通路）。

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

生命体通过DNA 感知，构建了识别“非我”或“异常自我”的核心防御体系，这种机制跨越进化层级——从原核生物（例如细菌）的 CRISPR 等 DNA 识别防御系统，到哺乳动物中复杂的 DNA 感知通路（例如 cGAS-STING 通路）。

在哺乳动物中，DNA 在不同的细胞环境中会引发从细胞因子生成到细胞死亡的免疫反应，这表明存在着多种不同的 DNA 感知机制，然而，我们对于这些机制尚不完全清楚，这阻碍了治疗干预措施的实施。例如，化疗药物通常以 DNA 为靶点，通过产生异常 DNA，激活相关免疫反应，来杀死癌细胞。但不幸的是，30%-68% 的癌症幸存者会遭受化疗引起的神经病变（chemotherapy-induced neuropathy，CIN），这凸显了了解其中详细机制的必要性。

2025 年 10 月 24 日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院杨庆凯、宋成丽作为共同通讯作者（王丽娜、刘巧玲为共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：SARM1 senses dsDNA to promote NAD+ degradation and cell death的研究论文。经查询，该论文是大连医科大学作为通讯单位发表的第二篇Cell论文。

该研究首次发现并证实了SARM1是新的 DNA 感受器，其被 DNA 激活后，可促进 NAD+ 降解及细胞死亡，更重要的是，敲除 SARM1，可阻断小鼠化疗引起的神经病变（CIN）。这些发现揭示了免疫识别新机制，也为癌症等疾病的治疗干预提供了潜在新靶点。

SARM1的蛋白是神经元轴突退化的关键执行者，属于含 TIR 结构域的免疫蛋白家族。TIR 蛋白在不同生物体中普遍存在，通常会降解烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），从而引发细胞死亡。

在哺乳动物中，SARM1 是唯一具有 NAD 酶（NADase）活性的 TIR 蛋白。由于 SARM1 在细胞死亡中的作用，其激活受到严格控制。作为 SARM1 的底物，高浓度的 NAD+ 会抑制 SARM1 的激活，这被认为是在细胞环境中 SARM1 自我抑制的一种机制。与此同时，NAD+ 前体——烟酰胺单核苷酸（NMN），已被充分证实能够激活 SARM1。

然而，尽管进行了深入的研究，但激活 SARM1 的确切机制，目前仍不完全清楚。

值得注意的是，SARM1 蛋白的结构表明，线性化合物（例如双链 DNA）有可能激活 SARM1。SARM1 有三个结构域组成——ARM、SAM 和 TIR，SARM1 以八聚体环的形式排列。SAM 结构域介导 SARM1 形成八聚体，而 ARM 结构域则环绕在 SAM 结构域环上。SARM1 的催化位点跨越两个相邻的 TIR 结构域；因此，TIR 结构域的寡聚化对于 SARM1 的激活至关重要。

在非活性状态下，TIR 结构域嵌入在 ARM 结构域之间，导致 SARM1 失活。NAD+ 与 ARM 结构域结合并促进其形成，从而阻止 SARM1 激活，导致 SARM1 自抑制。NMN 直接与 NAD+ 竞争结合 SARM1 的自抑制 ARM 结构域，从而激活 SARM1。

处于激活状态时，TIR 结构域会以 2×4 个 TIR 结构域的组合形式八聚化，从而使跨越两个相邻 TIR 结构域的催化位点能够降解 NAD+。SARM1 这种独特的活化态结构表明，线性化合物有可能激活 SARM1。

在这项研究中，我们表明双链 DNA（dsDNA）以序列无关且长度依赖的方式结合并激活 SARM1 来切割 NAD+。SARM1 通过 TIR 结构域结合双链 DNA，TIR 结构域中的碱性残基有助于双链 DNA 的结合。来自 DNA 转染或化疗治疗的胞质双链 DNA 与 SARM1 共定位，并激活 SARM1 促进 NAD+降解和细胞死亡。此外，敲除 SARM1 可阻止小鼠的细胞内凝固性坏死（CIN）。这些结果揭示了 SARM1 是一种 DNA 传感器，可引发 NAD+降解和细胞死亡，这可能成为治疗干预的目标。

研究团队进一步发现，SARM1 能够感知双链 DNA（dsDNA）从而促进细胞死亡。

具体来说，双链 DNA（dsDNA）能够以不依赖序列的方式结合并激活 SARM1 以降解 NAD+，SARM1 通过 TIR 结构域与 dsDNA 结合，且 TIR 结构域中的赖氨酸残基有助于 dsDNA 的结合。

在细胞环境中，dsDNA 转染或化疗治疗产生的胞质 dsDNA，与 SARM1 共定位，并激活 SARM1，从而引发 NAD+ 降解和细胞死亡，而敲除 SARM1 基因，或突变其与 DNA 结合的氨基酸残基，可消除这种现象。研究团队进一步证实，在小鼠中，敲除 SARM1 基因，能够阻断化疗引起的神经病变（CIN）。

该研究的核心发现：

dsDNA 激活 SARM1 从而降解 NAD+；

SARM1 通过其 TIR 结构域与 dsDNA 结合；

SARM1 感知胞质 dsDNA 从而引发 NAD+ 降解和细胞死亡；

SARM1 基因敲除可阻断化疗引起的神经病变（CIN）。

总的来说，这些研究结果首次明确了 SARM1 是一种 DNA 免疫传感器，揭示了免疫识别新机制，表明了 SARM1 可作为癌症等疾病的治疗干预的潜在新靶点。

2024 年 5 月 21 日，大连医科大学附属第二医院/药学院马晓驰、王超团队等在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：A genomic compendium of cultivated human gut fungi characterizes the gut mycobiome and its relevance to common diseases 的研究论文。

肠道真菌是人体健康的重要组成部分，但由于缺乏参考基因组，其功能和代谢潜力尚未得到充分阐明。为了填补这一空白，该研究提出了“可培养肠道真菌”（CGF）目录，其中包括从健康个体粪便中提取的 760 个真菌基因组。涵盖了 48 个科和 206 个物种，其中 69 种是之前未被识别的真菌物种。该研究还探索了这些 CGF 物种的功能和代谢特性，并利用该目录分析了来自中国和非中国人群的逾 1.1 万份粪便宏基因组，以构建肠道微生态的系统发育图谱。

此外，该研究还识别出肠道微生态中与常见疾病相关的显著变化，并通过动物实验验证了真菌标志物与炎症性肠病（IBD）之间的关联。这些资源和发现极大地丰富了我们对人类肠道微生态的生物学多样性和疾病相关性的理解。