可增强免疫检查点治疗疗效！中山大学发文: 可抑制结直肠癌肝转移的治疗新策略

摘要：近日，中山大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“SPP1high macrophage-induced T-cell stress promotes colon cancer liv

【导读】结肠癌肝转移（CCLM）患者对免疫治疗的反应通常不佳，这一现象部分归因于免疫荒漠型肿瘤微环境。

近日，中山大学研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“SPP1high macrophage-induced T-cell stress promotes colon cancer liver metastasis through SPP1/CD44/PI3K/AKT signaling”，本研究旨在通过单细胞转录组分析全面描绘原发性结肠癌及其匹配肝转移灶的免疫图谱，以期发现潜在的免疫治疗靶点。本研究发现揭示了巨噬细胞 SPP1 高表达细胞与 HSPA1A 高表达/ HSPA1B 高表达 T 细胞在驱动结直肠癌肝转移进展方面存在此前未被认识到的关系，表明了一种潜在的协同治疗策略，有可能提高免疫检查点治疗在结直肠癌肝转移患者中的疗效。

背景知识

结肠癌（CC）是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一，大多数患者在确诊时已处于晚期，常伴有同步淋巴结或远处器官转移。结肠癌肝转移（CCLM）是结肠癌患者死亡的主要原因。尽管免疫疗法在结肠癌患者中显示出良好的效果，但在结肠癌肝转移患者中的疗效仍不理想。肝转移病灶内各种细胞成分之间复杂的相互作用在建立免疫抑制微环境和促进前转移性微环境形成方面起着关键作用。因此，靶向肝转移灶（LM）内免疫成分以逆转免疫抑制微环境的策略已成为当前结肠癌肝转移治疗的关键方法。

人类结肠癌及其相应肝转移的全面单细胞转录组图谱

为了描绘结直肠癌肝转移（CCLM）中肿瘤浸润免疫微环境（TIME）的单细胞图谱，研究人员从四名经病理证实为微卫星稳定/错配修复功能正常的患者身上收集了临床样本，包括原发性结直肠癌（CC）、匹配的肝转移（LM）以及相应的邻近正常组织。这些样本经过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析。经过严格的质控和筛选流程，最终保留了来自这四名患者的总计 63,782 个单细胞的转录组数据用于后续分析。在对基因表达水平进行标准化处理后，研究人员选取了前 2000 个高变异性基因进行主成分分析（PCA），以降低测序数据的维度。随后，利用前 30 个主成分实施 Harmony 算法，有效消除了样本间的批次效应。接着，研究人员采用基于图的聚类方法对细胞进行分组，并使用 UMAP 进行可视化。细胞被分为十种主要细胞类型。这些主要细胞类型的比例在不同样本中有所变化，突显了结直肠癌肝转移（CCLM）患者肿瘤浸润微环境（TIME）的异质性。值得注意的是，与原发肿瘤相比，CCLM 中免疫细胞的比例更高。具体而言，与原发结肠癌（CC）相比，CCLM 中 T 细胞的比例相对较高，而成纤维细胞、浆细胞和肥大细胞的比例较低。此外，原发 CC 组织中的成纤维细胞比相邻结肠组织多，而肝转移（LM）组织中的内皮细胞比例高于相邻肝组织。这些观察结果表明，原发性结直肠癌（CC）、肝转移瘤（LM）及其相应邻近组织具有不同的免疫时间特征。了解这些组织的免疫图谱可能对制定抑制结直肠癌肝转移（CCLM）进展的策略具有重要意义。

结肠癌及其匹配肝转移的单细胞图谱

结论

综上，研究人员发现了一种新型的 HSPA1A 高表达/HSPA1B 高表达 T 细胞（TSTR 细胞），其在肝转移瘤（LM）中表现出高浸润性。这些 T 细胞处于应激状态，并有助于癌症免疫逃逸。阻断巨噬细胞 SPP1 高表达细胞与 TSTR 细胞之间的相互作用可以逆转 TSTR 状态并抑制肝转移瘤的生长，这表明了一种潜在的抑制肝转移瘤形成的新型治疗策略。

参考资料：https://jitc.bmj.com/content/13/10/e012330-37

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